155.菌种培养罐-招标公告 国药中生武招字第（2017）155号 本公司因经营管理需要，对细菌类疫苗室需要的菌种培养罐进行公开招标，欢迎具有相应资质的单位前来报名投标。 招标内容：武汉生物制品研究所有限责任公司细菌类疫苗室菌种培养罐 1.目的 本URS是一份用于从用户的角度定义细菌类疫苗室全自动发酵系列罐50L（总体积）的法规要求、安装要求、运行要求、电气和自动化控制要求、安全要求及文件要求等各方面要求的关键文件。用于指导用户方、供应商、施工方等各方面人员在全自动发酵系列罐50L（总体积）整个生命周期过程中各项活动按要求进行，使所购买的全自动发酵系列罐50L（总体积）满足本URS的要求。 2.范围 本URS仅用于细菌类疫苗室全自动发酵系列罐150L--1500L（总体积）的购买。 3.职责 部门 职责 细菌类疫苗室 负责从用户的角度起草并审核本URS文件。 负责本URS文件的修改、打印，并将纸质版送各相关部门签字。 项目部 负责从项目施工角度审核本URS文件。 负责补充项目施工相关内容。 工程技术部 负责从工程技术角度审核本URS文件。 负责补充工程技术及维护维修相关内容。 负责本URS文件归档。 质量保证部 负责提供URS文件模板。 负责从质量管理法规角度审核本URS文件。 负责批准本URS文件。 4.内容 4.1概述 细菌类疫苗室因扩产需要需购买1套全自动发酵系列罐50L（总体积）用于细菌类疫苗室生产过程中的培养使用。 设备及设施清单 序号 设备或设施名称 数量 型号/规格 备注 1 全自动发酵系列罐 1套 50L（总体积） 无 4.2法规要求 4.2.1 GMP要求 《药品生产质量管理规范》（现行版） 《药品GMP指南》无菌药品（现行版） 《药品生产验证指南》（现行版） 《21联邦法规，第210部分：生产，加工，包装和药品持有的现行GMP：总则；第211部分：制剂现行GMP；美国电子记录和电子签名（FDA CGMP，21CFR210，211，Part11）》》》》 ISA-S88批量控制标准 4.2.2安全及环保要求 电气部件：遵循EN 标准，电气部件和控制柜须有CE 标志。 机械部件：遵循ASME BPE2005和ISO 9000标准。 4.2.3其他要求 《中华人民共和国药品管理法实施条例》 《中国药典》（现行版） 《美国药典USP 30》 《欧盟药典》 《医药工业洁净厂房设计规范》GB50457-2008 《Good Engineering Practice》 ASME BPE—2009 4.3安装要求 4.3.1 安装位置 4.3.2安装尺寸 * 4.3.2.1罐体总体积： 50L全自动发酵罐总体积约为50L * 4.3.2.2罐体工作体积： 50L全自动发酵罐工作体积约为35L 4.3.2.3罐体几何尺寸：高径比=3：1 4.3.2.4安装尺寸限制： 安装该培养罐的房间高度为 米，必须充分考虑在上述高度内完成安装并留有设备维护保养所需的必要空间。 4.3.2.5设备形式尺寸应符合制造商说明书、技术图纸及参数规定的要求。 4.3.2.6供应商必须给出设备布局设计方案及相应附件设计方案，并交给我公司使用部门及工程类部门审核。 4.3.3地面承重 N/A 4.3.4可用的公用系统 压缩空气，洁净正压和负压空气、工业蒸汽、纯蒸汽、氧气、冷却水、纯化水、注射用水。 4.3.5洁净级别及房间环境条件 4.3.5.1 工作环境温度：能适应18℃～40℃环境。 4.3.5.2 工作环境湿度：至少包括45%～85%。 4.3.5.3 工作环境洁净级别：C/D级区。 4.3.6可用的能源配置 220V，50Hz电源 4.3.7外观及性能要求 4.3.7.1设备外观应端正、整齐，不得有明显的偏歪、毛刺和锈蚀等缺陷。 4.3.7.2设备内部表面不得有凹陷、毛刺和锈蚀等缺陷。 4.3.7.3所有与培养液接触部分和湿件部分的材料为SS316L，其它部分为304L 4.3.7.4发酵罐内表面为电抛光表面粗糙度为Ra 4.3.7.5所有内连接管道弯度斜面合理，可拆卸，并易于清洗； *4.3.7.6接种口：数量1个，要求可独立于发酵罐自动灭菌及独立于发酵罐自动在位清洗的密闭不锈钢接种口，管路无菌边界四阀组采用无死角设计，使用L-Body型隔膜阀。该口应位于罐体的上部而不是顶部，冷凝管线带有可CIP的大通量疏水阀及PT100冷点温度电极，可独立于发酵罐自动SIP及自动CIP。 *4.3.7.7补料口：数量3个，补料口要求设计成可反复灭菌，并可独立于发酵罐自动灭菌及独立于发酵罐自动在位清洗的密闭不锈钢补料口，管路无菌边界4阀组采用无死角设计，使用L-Body型隔膜阀。该料口应位于罐体侧上方易于操作的方向。每个口对应罐体内部弯曲到罐壁的补料管路，保证补料液沿壁流加到罐内，避免对菌体造成局部过大影响。3路补料/收获密闭管道可独立于发酵罐自动SIP及自动CIP，且冷凝管线均带有可CIP的大通量疏水阀及PT100冷点温度电极。 4.3.7.8取样口：可在线自动清洗，配有一个在培养过程中可反复灭菌，反复使用，并可独立于发酵罐自动灭菌及独立于发酵罐自动在位清洗的密闭取样系统，可与通用接口取样瓶相连接，带有可反复使用的取样瓶。 4.3.7.9罐体绝热保温层：安在在罐体温控夹套外，最外层采用304L不锈钢包裹。 4.3.7.10底阀：底阀为一个多通道阀，满足常规排放以及导罐，可以自动控制以设定底阀无菌收获（四阀组）或者排放。底阀可进行独立于罐体的自动CIP和独立于罐体的自动SIP，冷凝管线带有可CIP的大通量疏水阀及PT100冷点温度电极。 4.3.7.11搅拌系统：底部搅拌，双端面机械密封机械搅拌系统，系统需便于安装运行及维护（与设备供应方讨论设计） 4.3.7.12搅拌桨类型：搅拌桨，安装高度可调（洁净安装），桨叶大小定制，最终桨叶根据项目特性由厂家设计。 *4.3.7.13表层通气及深层通气：二路进气（Air，O2），带有环形气体分布器，带有进气过滤器（0.2um）并具备连接在线完整性测试的接口。通气系统也可独立于发酵罐自动灭菌及独立于发酵罐自动在位清洗，可确保空气过滤器及其连接管道充分灭菌及在位灭菌同时，不宜损坏过滤器结构，通气的滤壳及通气管道具备各自独立的冷凝管线，并且各冷凝管线带有可CIP的大通量疏水阀及PT100冷点温度电极。 4.3.7.14两通道气体混合装置：表层通气系统配有质子流量计、气动阀和单向阀，自动关联控制压力（精度0.02bar）和溶氧；深层二路通气混合装置，每一路气体均配有质子流量计、气动阀和单向阀，自动关联控制pH和溶氧。 4.3.7.15排气过滤器及管道系统：自动关联罐内控制压力（精度0.02bar），含进行在线完整性测试的端口的排气过滤器，0.2um滤芯，排气过滤器配有冷凝器（连接7℃冷却水）及加热器（连接纯蒸汽），可以更好地防止排气过滤器堵塞。排气过滤器可独立于发酵罐自动灭菌及可独立于发酵罐自动在位清洗，滤壳和排气管道具备各自独立的冷凝管线，并均带有可CIP的大通量疏水阀及PT100冷点温度电极。带有尾气检测装置，用于检测尾气中的CO2及O2。 4.3.7.16观察窗：观察窗在工作液位正中间，在罐体正面，长形，配合顶部照明灯使用。 4.3.7.17带照明灯视镜：1个，在罐体顶部。 4.3.7.18每台发酵罐控制系统要求与全自动CIP工作站主机控制系统可以进行通讯，发酵罐体内部具备相应的CIP喷淋球及CIP分配系统用于进行发酵罐，进排气管道系统，每个4阀组接种口，每个4阀组补料口及底阀的全自动在位清洗；在位清洗程序集成在自动化控制软件中。 4.3.7.19 SIP：罐体能实现自动空消和实消（121℃，1.2-1.5bar）并记录和输出打印，进排气系统，接种系统，补料系统，排料系统能实现自动灭菌并记录。以上灭菌及相关工艺参数的记录，未提及部分依照GAMP 5和21CFR part 11以及ISA-S88中相关规定进行。 4.3.7.20液位控制系统：要求有液位控制系统，精确到±5L。 4.3.7.21罐体温控系统为全密闭系统并带有双板式热交换及2个A级PT100温度探头，分别安装在罐内及罐体温控夹套中，以便精确控制罐体夹套及罐内温度。 4.3.7.22电极：配置PT100 A级温度电极；1个pH电极；1个DO2电极。 4.3.7.23配置与出气过滤器关联控制的罐压自动控制系统以及过压保护装置。 *4.3.7.24工艺管道温度检测点（冷点）和灭菌点都带都需要安装A级PT100温度探头。 *4.3.7.25发酵罐的控制器为工业控制器PLC平台（西门子300系列以上），并带有一部HMI，控制柜满足GMP车间要求且防护等级不低于IP54。 4.3.7.26发酵罐具备蠕动泵用于接种及补料，数量不少于3个，整个蠕动泵（包括泵头及泵体）应采用国际一线知名品牌。3台蠕动泵中，1台为定速蠕动泵（补碱），2台为调速蠕动泵（培养基补加）。调速泵补料流速不低于2L/min. 4.3.7.27 标记：至少应有以下永久贴牢和清楚易认的标记： （1）制造/供应单位； （2）产品注册号； （3）型号标记； （4）生产日期或编号； （5）必要的功能标识、标记及说明； （6）安全标识。 4.3.7.34排水和排汽管道分开，并且安装疏水器和单向阀； 4.3.7.35常用耗材备件：1套/台；配套拆装工具：1套/台。 4.4运行要求 4.4.1原辅料、包装材料、产品的规格标准 N/A 4.4.2设备效率、产能 4.4.3工艺参数范围 4.4.3.1基本运行参数： 参数 范围 pH电极 2-14 ± 0.01 DO电极 0-100% ± 1% 温度探头 0-- 150°C±0.01°C Back pressure 0-1.2 bar 搅拌速度 150L：0-800 rpm ± 1rpm 1500L：100-350rpm± 1rpm VVM 通气体积比 0.1vvm-2vvm 通气流速 AIR, O2（20In/min） 压力显示 0—5 bar ±0.01 4.4.4其他运行要求 N/A 4.5电气、自动控制要求 4.5.1自动控制过程的要求 4.5.1.1发酵罐控制用电脑：工业PLC控制器平台及工业级PC机，配有相应工业软件系统（SCADA，软件符合21CFR Part11）,具备远程采集监控保存数据功能的终端，可通过数据链存取所有的输入/输出和系统状态；用户ID/密码确保数据安全与操作者登陆，三级权限密码控制。 4.5.1.2控制系统可实现对温度控制和单独监控并能实时打印，搅拌控制，pH控制，溶氧控制，液位控制，质量流量控制器，罐压检测及控制并能进行在线监控，其数据及曲线需能够采集、实时显示、记录、存储、打印、检索及通过USB接口连接移动存储设备输出，数据的输出格式，“csv”格式（EXCEL），对于数据趋势曲线也能连接打印机直接打印。其中： （1）pH控制：胶填充pH电极关联控制：PID控制，可与碱补料管路的蠕动泵、通气以及外接设备关联控制，数据采集频率为0.1秒，对于参数的记录频率调整范围在1秒到60秒之间； （2）DO2控制：溶氧电极关联控制，PID控制，可与搅拌、空气（顶部通气和深层通气），氧气（顶部通气和深层通气）关联控制，数据采集频率为0.1秒，对于参数的记录频率调整范围在1秒到60秒之间； 4.5.1.3系统操作界面显示在不小于19寸防水触摸液晶屏幕上。主操作界面采用发酵罐PID图,实时动态显示方式，能够直观体现罐体，阀门，各个传送线和泵的工作状态，操作和记录符合21CFR Part11。 4.5.1.4罐体，阀门和泵的每一操作均由不同颜色表现。 4.5.1.5每一个步骤的操作需设定为标准化的程序单元（如罐体清洗、附件清洗、输送线清洗、罐体灭菌、附件灭菌、输送线灭菌、待机、培养、传送等），点击触摸屏就可实现所有步骤的自动操作，以便用户实现真正标准化的SOP管理并且要符合21CFR Part11。 4.5.1.6同时自控软件还可进行三个级别的权限设定；具有对于温度，pH , DO2 以及搅拌的控制和计算功能；对可控单元具有数字校正功能；具有电脑显示报警，警告及偏离的记录；操作者可定义批次名称；以FDA认可的文件格式实时记录及显示温度，搅拌速度，pH，溶氧，各种气体的实时流量等数据曲线；可显示及对比当前数据及历史数据。 4.5.1.7 发酵罐自控系统，CIP工作站自控系统以及下游离心机自控系统需能做到相互访问，即用户可发酵罐的HMI访问离心机或CIP工作站的HIM或从离心机的HMI访问发酵罐或CIP工作站的HMI，他们之间的通讯方式为以太网或Profibus DP。 4.5.1.8配备UPS电源，当发生异常停电时当系统意外中断（断电或其他突发事件），自控系统自动记录数据，来电后程序会自动重启并进入用户预先指定的登陆状态。 4.5.2计算机化系统的验证要求 4.5.2.1验证服务开展的所有工作应确保满足CFDA所颁布的2010版GMP及指南，并同时参考欧盟EMA和WHO现行版GMP要求。验证实施过程须参考ISPE Baseline “Commissioning and Qualification”中相关要求；涉及电子及自动化系统的验证应符合或参考2010版GMP附录-计算机化系统（征求意见稿），EU GMP附录11计算机化系统，FDA 21CFR Part11和ISPE GAMP5指南5；工程类设备调试及确认应参考ISPE GEP（Good Engineering Practice）中相关要求。 4.5.2.2乙方需配合业主按照ISPE GAMP5指南的要求和方法实施乙方审计工作，在GMP检查员需查看与乙方质量体系或审计相关信息时，必须按照要求提供必要支持。 4.5.2.3采用ISPE GAMP5指南的基于风险可增减的生命周期方法组织验证活动以及起草验证相关的文件、方案及报告。从计划、规范、配置和或编程、确认、报告，都要有文件化的活动支持。 4.5.2.4采用ISPE GAMP5指南方法及要求进行系统软硬件分类，并针对不同的软硬件类别实施确认和验证工作。 4.5.2.5采用ISPE GAMP5指南方法及要求进行GxP关键性评估以及功能性风险评估，基于评估的结果确认出验证的范围和程度。 4.5.2.6按照21CFR Part11的要求，对系统实施21CFR Part11适用性评估，基于评估的结果确认出系统对于ERES（电子记录和电子签名）的适用性，从而确定出规范、设计及验证的ERES需求。 4.5.2.7采用ISPE GAMP5指南方法及要求实施可追溯矩阵工作。 4.5.2.8系统满足审计追踪功能并且需经过验证。 4.5.2.9验证服务需遵循体系管理要求，能提供全套的符合ISO9001质量管理体系要求的规程文件。 4.5.2.10遵循ISPE GAMP5指南要求的SME主题专家理念及设计...
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