2021年蛋白质组技术再创新高，21篇高分蛋白质组学文献的原创解读值得收藏！

2021年，蛋白质组学继续在医学领域取得了一系列重大突破，10分以上的文献超过400篇！吉凯质谱团队紧跟学术前沿，原创解读了一系列重磅研究成果，相关文献解读成果汇总如下：

来自美国西奈山伊坎医学院、华盛顿大学医学院等单位的联合研究团队在 Cell 期刊发表了题为“Integrated Proteogenomic Characterization across Major Histological Types of Pediatric Brain Cancer ”的文章。 该研究结合组织学诊断和临床信息，首次在蛋白质组+基因组+转录组层面系统、全面地分析了不同小儿脑瘤类型的分子特征。此项研究为未来临床儿童脑癌的诊断、治疗等提供重要的指导意义。

美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学系Li Ding教授团队发表在《Cancer Cell》上的“Proteogenomic and metabolomic characterization of human glioblastoma”文章，对恶行胶质瘤患者的脑组织样本进行基因组+转录组+蛋白质组+修饰蛋白质组（磷酸化、乙酰化）+代谢组+脂质组多组学研究，详细阐述了GBM发病机制并对疾病进行分型，多组学分析数据对GBM的治疗提供理论基础。

KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因之一，是肺癌、结直肠癌、胰腺癌等高死亡率肿瘤的重要癌驱动基因。中国科学院上海药物研究所研究员谭敏佳和研究员黄敏团队合作在《Molecular Cell》（中科院JCR一区，IF:17.970）上发表了题为“A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies”的研究论文。研究开展了大规模肿瘤细胞样本的蛋白质组检测，全景描绘了KRAS突变肿瘤的蛋白质组和磷酸化信号通路，实现了基于多组学的KRAS突变肿瘤的分子分型，并在此基础上揭示了KRAS突变肿瘤的精准治疗新策略。

福建医科大学和瑞金医院的研究团队在《Journal of Hematology & Oncology》期刊（中科院1区，IF= 17.388），发表题为“CLK1/SRSF5 pathway induces aberrant exon skipping of METTL14 and Cyclin L2 and promotes growth and metastasis of pancreatic cance.”的研究，利用转录组和磷酸化修饰组等技术，首次在国际上揭示了CLK1-SRSF5轴会促进胰腺癌的发生发展，并明确了CLK1-SRSF5轴对下游可变剪接事件调控的机制及各自参与的经典通路，完善了可变剪接通路理论。

瑞典和比利时的科学家合作在Nature Communications （中科院JCR一区，影响因子：14.919）上发表了题为“ATR inhibition enables complete tumour regression in ALK-driven NB mouse models”的论文。通过磷酸化蛋白质组结果发现ALK驱动的NB细胞中存在着ATR的激活，抑制ATR可显著阻碍肿瘤细胞生长和增殖，甚至可以使ALK驱动的神经母细胞瘤完全消退。最后通过RNA测序+蛋白质组+磷酸化蛋白质组，表征了NB细胞和肿瘤对ATR抑制的应答，将DNA损伤反应的关键成分确定为NB 细胞中的 ATR 靶点。本研究为高危神经母细胞瘤的治疗提供了一个潜在的机会。

汕头大学医学院潮汕沿海地区高发肿瘤分子生物学广东省高校重点实验室、基础医学研究所的李恩民教授/许丽艳研究员课题组与厦门大学药学院、应激细胞生物学国家重点实验室的刘文教授课题组在Nature Communications杂志上以“Large-scale and high-resolution mass spectrometry-based proteomics profiling defines molecular subtypes of esophageal cancer for therapeutic targeting。“为题在线发表了研究论文。该研究从蛋白质组+磷酸化蛋白质组全面揭示了食管癌中失调蛋白、磷酸化修饰位点及相关信号通路，发现了食管癌中具有显著生存差异的两个亚型，预测了针对高风险亚型的药物，并验证了药物的有效性，为指导食管癌患者的治疗决策和药物开发提供了新的思路。

INPP4B是与ER+乳腺癌和肿瘤分级相关的top基因，在三阴性(ER-/PR-/HER2-)和基底样乳腺癌中表现出抑癌活性。Nature Communications杂志上“INPP4B promotes PI3Kα-dependent late endosome  formation and Wnt/β-catenin signaling in breast  cancer”这项研究进一步探索了INPP4B在PIK3CA突变的ER+乳腺癌中的作用，利用蛋白质组学、转录组学和细胞成像的综合方法，阐明了INPP4B促进PIK3CA突变ER+乳腺癌发生的分子机制。

德国弗莱堡大学研究团队在《Nature Communications》（IF:14.919，中科院JCR 1区）上发表了题为“Hif1α and Hif2α differently regulate tumour development and inflammation of clear cell renal cell carcinoma in mice”的研究论文。通过对不同基因型肿瘤的转录组和蛋白质组研究，明确了Hif1α和Hif2α缺失造成的基因和蛋白变化以及对肿瘤免疫微环境的影响。

维也纳医科大学病理部Lukas Kenner研究团队在《Molecular systems biology》（IF:11.429，中科院JCR 1区）上发表题为“STAT3-dependent analysis reveals PDK4 as independent predictor of recurrence in prostate cancer”的研究论文。研究者利用转录组数据的基因共表达网络，以及来自人和鼠前列腺FFPE-激光显微切割样本的蛋白质组学，寻找前列腺癌潜在的风险分级生物标志物。在转录水平上显示了氧化磷酸化(OXPHOS)的上调，在蛋白质组和代谢组水平上显示了TCA循环/OXPHOS的上调，这与STAT3的表达呈负相关。同时，作者鉴定到TCA循环的关键调节因子──丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4)基因的表达，独立于其他诸如分级、分期和前列腺特异性抗原（PSA）水平的诊断风险因素，低PDK4是前列腺癌预后不良的一个有前景的标志物。

天津医科大学肿瘤医院在《JCI insight》（影响因子8.315）上在线发表了题为“PLA2G4A promotes right-sided colorectal cancer progression by inducing CD39+γδ Treg polarization”的文章，该研究中作者利用流式细胞分选技术确定了富集在右半大肠癌的CD39+γδ Treg在体外具有免疫调节功能，通过蛋白质组发现调控CD39+γδ Treg极化的关键通路PLA2G4A/AA，并在细胞和动物水平证明了过表达PLA2G4A通过激活γδ T细胞的腺苷通路抑制后者介导的抗肿瘤免疫反应。该研究揭示PLA2G4A有望成为改善免疫细胞治疗疗效的潜在靶点并加深了对肿瘤精准治疗的认识。

美国加利福尼亚大学的研究者在《Cell》上发表了题为“Type V Collagen in Scar Tissue Regulates the Size of Scar after Heart Injury”的研究论文。作者通过对缺血性心肌损伤模型小鼠的转录组和蛋白质组分析发现，胶原蛋白是创伤后心脏功能的关键驱动因素。V型胶原蛋白基因Col5a1以整合素依赖的方式调节瘢痕大小。

支架内再狭窄是冠状动脉支架术后的并发症，与发病率和死亡率相关。德国的多个研究机构合作在心血管领域的顶级期刊《European Heart Journal》(中科院JCR一区，IF:29.983)上发表了题为“A proteomic atlas of the neointima identifies novel druggable targets for preventive therapy”的研究论文。文章研究了血管新生内膜形成过程中的蛋白质组变化，并发现了一个潜在靶点TRPC6，可用于预防动脉支架手术后继发的新生内膜形成造成的再狭窄。

美国的多个研究机构合作在《Molecular Psychiatry》(中科院JCR一区，IF:15.992)上发表了题为“Altered network and rescue of human neurons derived from individuals with early-onset genetic epilepsy”的研究论文。文章利用蛋白质组和磷酸化蛋白质组检测了缺乏CDKL5蛋白的经过诱导分化的神经细胞的异常蛋白表达变化和磷酸化变化。通过高通量药物筛选平台选中几种药物可以挽救CDD异常的神经网络。总体的研究，揭示了遗传性癫痫的细胞、分子和神经网络机制，最终可能为患者带来新的治疗机会。

美国的多个研究机构合作在《Science Advances》(中科院JCR一区，IF:14.136 )上发表了题为“A brain proteomic signature of incipient Alzheimer''s disease in young APOE ε4 carriers identifies novel drug targets”的研究论文。作者通过蛋白质组检测多个人类队列AD脑组织和正常脑组织相比异常变化的蛋白，共分析找出25个早期AD的特征蛋白。随后，通过在AD转基因小鼠模型验证以及与多个公开的人类AD、AD小鼠模型的蛋白质组和神经元单细胞测序结果比较，进一步验证了25个特征蛋白的可靠性。最后，作者通过基于细胞培养的表型分析找到蛋白STAT3、YES1/FYN或可以作为早期AD治疗的靶点。总体，作者的研究为针对该疾病的早期分子驱动因素的有效干预措施铺平道路。

西湖大学郭天南等人在Cell上发表了“Multi-organ proteomic landscape of COVID-19 autopsies”文章，通过 19例新冠去世患者的肺、脾、肝、心脏、肾脏、甲状腺和睾丸等七种器官的组织样本，共144个尸检样品的蛋白质组分析，描绘了多器官的蛋白质组景观，这进一步加深了我们对COVID-19病理学生物学基础的理解。

北京大学医学部精准医疗多组学研究中心黄超兰主任团队，中国科学院高福院士团队，北京大学医学部精准医疗多组学研究中心陈扬研究员团队以及中国疾控中心病毒病预防控制所谭文杰教授团队等人开展协同研究，使用4D-DIA(DIA-PASEF)蛋白质组技术，分析了来自COVID-19感染病例、健康志愿者和非COVID-19肺炎病例的尿液样本，发现早期的新冠感染患者存在着显著的免疫抑制，并首次提出COVID-19的发病机制或存在“两阶段”模式。相关研究成果发表以 “Immune suppression in the early stage of COVID-19 disease ” 为题发表在Nature Communications期刊上。

英国研究团队在《Nature Communications》（IF:14.919，中科院JCR 1区）上发表了题为“Single-cell transcriptomics identifies an effectorness gradient shaping the response of CD4+T cells to cytokines”的研究论文。作者通过转录组和蛋白质组发现记忆CD4+ T细胞（TM）不能分化为Th2表型，并在对iTreg极化的反应中获得Th17样表型，这是TM细胞的统一特征。通过单细胞测序，作者发现T细胞构成了一个从初始CD4+T细胞(TN)发展到中枢记忆性CD4+T细胞(TCM)和效应记忆性CD4+T细胞(TEM)的转录连续体，表现为一种效应梯度。这个效应梯度是由细胞因子、趋化因子和颗粒酶基因的表达决定的，并影响细胞对细胞因子极化的反应。

英国邓迪大学James D Chalmers教授带领跨国研究团队在Lancet Respir Med上发表文章《Neutrophil extracellular traps, disease severity, and antibiotic response in bronchiectasis: an international, observational, multicohort study》。作者发现痰蛋白质组是评估支气管扩张患者宿主炎症反应的有力工具，确定了NETs在支气管扩张疾病严重程度和治疗反应中的关键作用。本研究确认NETs作为严重支气管扩张中炎症的主导机制，首次为新一代特异性直接靶向炎症疗法提供了一个潜在的机会。

德国海德堡德国癌症研究中心血管肿瘤和转移分部的研究者在Cell旗下的《Developmental Cell》（IF：10.1，中科院JCR 1区）上发表题为“A spatial vascular transcriptomic, proteomic, and phosphoproteomic atlas unveils an angiocrine Tie–Wnt signaling axis in the liver”的研究成果。该研究巧妙地利用空间细胞分选策略，完成了对肝小叶内皮细胞的空间转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组学分析，为该方向的研究提供了有效的、具有广泛适用性的实验设计。同时，作者也发现了一条重要的Tie-Wnt信号轴，对促进肝再生具有关键作用。

哈尔滨医科大学孙长颢、李颖、牛玉存团队以An isocaloric moderately high-fat diet extends lifespan in male rats and Drosophila为题在《Cell Metabolism》杂志上发表研究成果，与正常饮食相比， 等热量中等高脂肪饮食（IHF）通过下调FFA合成代谢和上调分解代谢途径来降低血清和多个组织中的游离脂肪酸（FFAs）分布，从而显著延长了大鼠和果蝇的寿命。在大鼠中进行的蛋白质组分析确定，PPRC1是被IHF显著上调了近2倍的关键蛋白。该研究证明了IHF可以显著降低PA，从而可以通过PPARG上调PPRC1，从而改善氧化应激和炎症反应，并延长寿命。

个性化风险预测是提供个性化医疗的先决条件。德国莱比锡大学心脏中心的PhilippLurzMD, PhD团队在JACC杂志上（IF 24.094）以Proteomics-enabled deep learning machine algorithms can enhance prediction of mortality为题发表的研究成果表明，基于LIFE-Heart 研究中心血管危险因素患者队列的蛋白质组，利用机器学习 (ML) 算法的多蛋白风险模型在预测心血管风险增加的患者的全因死亡率方面优于经典回归模型和临床评分，并在 PLIC (Progressione della Lesione Intimale Carotidea) 研究中得到验证。