药物合成必杀技:玩转烯烃复分解反应【文末有福利】

2024-03-29 09:20:02, 默克生命科学 默克生命科学


烯烃复分解反应始于20世纪60年代,是一种通过使用高效的选择催化反应来合成长链复杂烯烃的方法。通过钌金属络合物催化复分解反应,使碳-碳双键的简单合成变成了可能。此类反应生成的副产物毒性较小,具有高活性和高立体选择性,大大降低了废弃物的生成,为产物的合成提供了一种有效的途径。2005年,伊夫-肖万(Yves Chauvin)、罗伯特-格拉布斯(Robert H.Grubbs)和理查德-施罗克(Richard R.Schrock)分享了诺贝尔化学奖,以表彰他们在烯烃复分解领域做出的贡献。

复分解反应主要分为三类

其中以下两种常用于小分子有机合成。

闭环复分解是通过无环二烯烃发生分子内反应而实现成环的一种反应

交叉复分解是两种烯烃通过分子间反应结合在一起,从而得到带有来自每个起始烯烃取代基的烯烃产物。

复分解反应由于他的反应的多样性,在合成领域中得到了广泛的发展,主要特点有:

官能团耐受性:

现代活性药物成分是目前以商业规模合成的、最复杂的分子。基于钌的复分解催化剂成功合成了很多关键化学键,例如HCV NS3蛋白酶抑制剂的大环肽核心(西鲁瑞韦,司美匹韦),以及用于治疗丙型肝炎的相关化合物。

高立体选择性:

基于钌的复分解催化剂为立体选择性复分解反应提供了机会。其中,Z选择性和立体保持性催化剂为化学家提供了控制新合成烯烃的E:Z比的新途径。此特性对于烯烃的合成反应非常有用,例如昆虫信息素的制备,该信息素必须以正确比例的烯烃异构体进行合成才能作为农作物的天然杀虫剂而加以应用。

活性与催化剂寿命:

基于钌的复分解催化剂可以在恶劣的反应条件下表现出高活性。在大豆油等的转化反应中,该类催化剂的turnover数量可以达到数十万之多。因此,即使对于放大、低利润产物的合成,复分解也可以带来明显的成本优势。

实验注意事项

复分解反应是一种常规反应,无需进行全面优化,即可在大多数情况下进行。然而,对于更复杂的底物,需要根据反应的特点选择合适的催化剂,以确保产品合成的精确性和选择性。在设计反应时,我们必须考虑包括催化剂负载、反应条件和产物官能团等在内的一系列因素。

01

注意操作

为了获得最佳效果,需要对溶剂和反应混合物进行除氧。部分情况中,需要在使用前对溶剂进行除氧。

在带有搅拌棒的干燥惰性反应容器中,需要将底物溶解在所选的溶剂中。

无论是直接使用固体催化剂还是以溶液形式添加,在溶解催化剂之前,都应该在反应容器内通入惰性气体并进行吹扫。

将反应加热至所需温度,直至反应结束之前,需一直监测反应温度。

02

催化剂优化和选择

Grubbs 提出了一系列具有独特性质的钌基催化剂。第一代催化剂是1995年由 RuCl2(PPh3)3、苯基二氮甲烷和三环己基膦通过一次合成法合成的[1]。第二代催化剂在有机合成中的用途与第一代催化剂相同,但一般活性更高。这种催化剂对水分和空气稳定,因此在实验室中更容易处理,采用了氮杂环碳烯,有利于反式配体的解离。后来Hoveyda 与 Grubbs 合作,制造出一种带有螯合配体的体系,该体系更适用于立体要求高且缺电子的底物[2]。

常规复分解反应,可以使用Umicore GrubbsCatalyst®M202和M204,以及Umicore Hoveyda- GrubbsCatalyst®M720和M730。Hoveyda型催化剂可在室温下完成引发,非常稳定,易于存储和处理。

如果涉及位阻烯烃的复分解反应则需要使用专门的催化剂。例如对于配体突出所导致的空间体积减小,可以使用Umicore Hoveyda-GrubbsCatalyst®M721、M722或M731进行位阻环重排反应。

对于底物的取代基是占体积较大的取代烯烃:使用Umicore Hoveyda GrubbsCatalyst®M722可以大大提高反应产率。

03

合适的反应条件

Umicore催化剂通常在低温下进行引发,范围为从室温到40°C。

试剂的具体浓度需要根据特定的复分解反应而变化:交叉复分解需要浓缩溶液,大环化需要稀溶液,而其他闭环复分解反应则需要中等浓度。

选择合适的溶剂来作为复分解反应的介质也需要掌握溶剂的各种特性。优选溶剂包括基于烃的非极性溶剂、氯化溶剂和抗过氧化物醚,以上溶剂与催化剂配合物的结合力较弱。

最后,应确保催化反应不含任何催化剂毒物。过氧化物会氧化金属碳烯键,使催化剂失去活性。乙烯的存在会导致催化剂分解。另外,Umicore Hoveyda-GrubbsCatalysts®作为固体能在空气和湿气中保持稳定,但其在溶液中不耐氧气。因此,反应需要在氩气或氮气气氛下进行,以确保排除氧气。

04

优化反应步骤

除了选择合适的反应条件外,成功完成任何反应都必须考虑到合成过程的每个步骤。

屏蔽强配位官能团,以免破坏催化剂的活性。

优化各种底物的浓度,以防止底物聚合,同时促进反应向所需的复分解反应类型移动。

为了防止复分解反应可能带来的副反应,例如烯烃异构化,有时需要使用添加剂。例如,在反应中添加如乙酸这样的弱酸,可以防止氢化物的形成,反应过程如下所示:

在将两个端烯烃结合在一起的复分解反应中,会生成乙烯作为副产物。尽管乙烯是气体,但其会溶于有机溶剂,可能会留在反应混合物中。在这种情况下,应尽量除去乙烯或其他气态副产物,以推动反应平衡朝着完成方向发展。具体方式可以是反应过程中向反应混合物中通入惰性气体。在大规模生产中,经常使用该方式以最大程度延长催化剂的寿命。

Umicore PMC 在复分解领域进行了数十年的研究和开发工作,旗下的催化剂产品组合范围涵盖广泛。通过收购Materia 复分解专利技术,该公司于2018 年初再次扩大了产品范围,其中就包括世界一流的GrubbsCatalyst® 知识产权。该催化剂是由诺贝尔奖获得者Robert H. Grubbs 教授及其团队开发的,相比于同类产品具有最优秀的性能,可以实现可靠的烯烃转化。

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货号

产品名

569755-100MG

Hoveyda-Grubbs 催化剂® 2nd代

763314-500MG

sSPhos Pd G2

479519-5G

铂(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷络合物溶液

666564-1G

N -XantPhos

900340-1G

RAC-BINAP Pd G4

739103-250MG

Ru-MACHO®

747793-100MG

(IrdF(CF3)ppy2(dtbpy))PF6

732117-250MG

Pd-PEPPSI™-IPent催化剂

796530-250MG

TRIXIEPHOS Pd G3

804290-1G

RuPhos Pd G4

Reference

[1] Schwab, P.; France, M. B.; Ziller, J. W.; Grubbs, R. H. (1995). Angew. Chem. Int. Ed. 34 (18): 2039–2041

[2] Vougioukalakis, G. C., & Grubbs, R. H. Chem. Rev. 2010,110,1746-1787

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