环丙基的妙用大盘点：别只知道是麻醉剂！

2024-04-12 11:35:57 默克生命科学

环丙烷环最初于1882年合成。它是一种无色、易燃、气味甜的气体，具有麻醉特性，医药可用作麻醉剂。近来，在药物开发中使用环丙基环的情况越来越多，用以促进药物候选物从临床前阶段过渡到临床阶段。

环丙烷环的重要特性包括：

1. 构象约束：环丙基环由于其固有的张力和碳原子的共平面性，能够限制分子的空间构象，这有助于增加分子与生物靶标的结合特异性。

2. 化学稳定性：环丙基环的碳-碳键较短，具有较强的π-键特性，这使得环丙基修饰的药物具有较高的化学稳定性，减少了代谢过程中的不必要转化。

3. 代谢稳定性：环丙基环结构可以提高药物分子的代谢稳定性，减少在体内被快速降解，从而延长药物的半衰期。

4. 生物利用度：环丙基结构有助于增加药物分子的脂溶性，从而提高其通过细胞膜的能力，增加脑渗透性，有利于中枢神经系统药物的开发。

5. 药理活性：通过引入环丙基环，可以增强药物的效力，即所需剂量更小，从而可能减少副作用和非靶点效应。

6. 熵效应：环丙基环在与受体结合时可能会导致熵效应的增加，这有助于提高结合的自由能，使药物与受体的结合更为稳定。

7. 抗水解性：在肽类药物中引入环丙基环可以限制肽链的柔韧性，从而降低被蛋白水解酶水解的可能性。

8. 药物动力学特性：环丙基的引入可以改变药物的pKa值，从而影响其在体内的分布、吸收、代谢和排泄特性。

近年来，一系列（候选）药物分子都通过

引入环丙烷基提升了药物分子的性质：

增强吸收性

PARP抑制剂（奥拉帕尼/林帕卓）：一种具有强大PARP抑制活性的酞嗪酮衍生物，于2014年被发现，用于治疗带有生殖系乳腺癌易感基因（BRCA）突变的晚期卵巢癌。其中，包含环丙基结构的分子提供了最高的口服吸收率（小鼠口服后1小时血浆浓度为0.59μg/mL，而其前体乙酰胺类似物为0.3μg/mL）。此外，这个环丙基酰胺类似物显示出明显更高的口服效果（大鼠生物利用度为100%），相比之下乙酰胺类似物的生物利用度仅为40%。

J. Med. Chem.2008,51, 6581−6591.

增强药理活性

淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck）抑制剂：Lck属于Src家族酪氨酸激酶。它主要在T细胞中表达，在那里它促进T细胞增殖和白细胞介素2的产生。因此，一个能够强效且选择性抑制Lck的化合物也将抑制T细胞的激活，这就可能在治疗急性和慢性T细胞介导的自身免疫和炎症性疾病中具有潜在用途。Wityak对2-氨基-5-羧酰胺基噻唑作为新型Lck抑制剂的构效关系（SAR）进行了优化。这些SAR研究发现了苯基羧酰胺类似物（hLck IC50= 0.89μM），该类似物进一步优化可得到环丙烷羧酰胺类似物（hLck IC50= 0.035μM）。这些化合物展示了较少亲脂性的环丙基部分作为苯基取代基的替代物所能产生的影响，该化合物在针对一系列潜在激酶靶标进行体外筛选时也展现了出色的选择性。

Bioorg. Med. Chem. Lett.2003,13, 4007−4010.

提升溶解性

Polo样激酶4（Plk4）抑制剂：这种丝/苏氨酸激酶是细胞中心粒复制的一个保守上游调控因子，它引起中心体增殖、基因组不稳定和肿瘤发展。Sampson及同事对先导化合物的研究显示了显著的Plk激酶活性和腹腔内抗肿瘤效果。然而，这个分子的药代动力学（PK）属性不理想。他们发现，构型不稳定是由于含有一个烯烃基团，它允许药理活性的E-异构体在体内与较不活跃的Z-异构体混合。通过用生物等效的环丙烷环替换烯键，这些作者不仅在这个系列中实现了构型稳定，而且由于增加了sp³特性（三维性），也提高了水溶性。

J. Med. Chem. 2015,58, 130−146.

增加稳定性

P-糖蛋白（P-gp）抑制剂（佐苏奎达）：P-gp是治疗某些类型多药耐药（MDR）癌症的靶点，这些癌症由P-gp过表达引起。一种二苯并亚苄哌嗪衍生物，由佐藤及同事开发，以应对表现出MDR的癌症。但由于N-二苯并亚苄部分在酸性条件下的不稳定性（在pH 2/37°C下半衰期约为15分钟），它的口服生物利用度不足。随后，Pfister及同事进行了结构修改，试图提高母化合物的药理活性。其中一项修改，即在二苯并亚苄的乙烯桥上融合一个环丙烷环，导致了相似或改善的活性。在环丙烷环上进行双氟取代，产生了高度酸稳定的三期临床候选物（在pH 2/37°C下的半衰期>72小时，相比于氢替代的对应物，半衰期约为3小时）。

Cancer Res.1991,51, 2420−2424

Bioorg. Med. Chem. Lett.1995,5, 2473−2476.

Sigma-Aldrich供应一系列含有环丙烷基的合成砌块（部分产品如下所示），可以为药物发现中所需要的环丙烷基提供丰富性的选择性和可能性。


13324-66-8	598-10-7
CDS004803	343412

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	302842-68-8
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939-90-2	2415-80-7
P22354	178446

29555-02-0	39590-81-3
209759	546569

Reference:

J. Med. Chem. 2016, 59, 19, 8712–8756

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