2021-02-22 11:19:58, Dr.Mei 上海吉凯基因医学科技股份有限公司
急性呼吸系统疾病COVID-19仍在全球流行,截至2020年11月中旬,共有5500万感染者和130多万人死亡。但迄今为止,COVID-19患者多脏器损伤的分子病理学尚不清楚,因此无法进行有效地治疗及预防。
2021年1月,西湖大学郭天南等人在Cell上发表了“Multi-organ proteomic landscape of COVID-19 autopsies”文章,通过 19例新冠去世患者的肺、脾、肝、心脏、肾脏、甲状腺和睾丸等七种器官的组织样本,共144个尸检样品的蛋白质组学分析,描绘了多器官的蛋白质组景观,这进一步加深了我们对COVID-19病理学生物学基础的理解。
研究材料:19例新冠去世患者的肺、脾、肝等七种器官的144个样本和56个非新冠肺炎死亡者的74个对照样本。
技术方法:蛋白质组。
主要研究结果
COVID-19尸检样本多器官蛋白质组学图谱
作者收集19例新冠去世患者的肺、脾、肝等七种器官的144个样本和56个非新冠肺炎死亡者的74个对照样本进行蛋白组学分析,定量了11394个蛋白质,其中5336个是在COVID-19患者的至少一个器官中明显失调的蛋白。
与SARS-CoV-2感染相关的6个蛋白簇
进一步研究表明,病毒受体在内的六个蛋白质族(蛋白酶、转录因子、细胞因子及受体,凝血系统相关蛋白,血管生成相关蛋白和纤维化标志物)与SARS-CoV-2感染密切相关。
多器官凝血、血管生成及纤维化研究
蛋白组学数据显示COVID-19系统性功能失调与多器官凝血、血管生成及纤维化有关。COVID-19的肾皮质VWF增加,表明血栓形成的风险更高;139种与血管生成相关的蛋白明显失调,提示异常血管生成;此外还检测到29种肝纤维化相关蛋白,如SERPINE1和CHI3L1在COVID-19患者的大部分器官中表达上调。
失调的蛋白质翻译,葡萄糖和脂肪酸代谢
对5336个失调蛋白进行IPA通路分析。EIF2信号参与mRNA翻译的调控,在肺、肝和甲状腺的mRNA翻译模式相似。研究还观察到糖原分解、半乳糖降解和糖酵解等多种代谢过程受到抑制。相反,脂肪酸β氧化和氧化磷酸化在大多数器官中被激活,这表明了一种高效的能量生产模式转换,用以支持病毒在肺中的复制和mRNA在肝脏中的翻译。
肺中CTSL升高,而不是ACE2
新冠病毒进入人体的“罪魁祸首”是ACE2蛋白(病毒受体血管紧张素转化酶2,人体内调解血压的一个蛋白)。但研究团队发现它的数量在新冠病人肺部与非新冠病人并无显著差别。而另一个蛋白,即帮助病毒进入细胞相关的组织蛋白酶L(CTSL),在新冠病人肺部却明显增多。这提示ACE2的表达水平并没有在新冠致死患者中出现改变,仅仅是新冠病毒进入人体的一个通道,CTSL却可能是阻断病毒入侵的潜在治疗靶点。
多器官失调通路研究
肺是攻击的主要目标。COVID-19肺蛋白质组显示肺部变化的蛋白,主要包括与病毒增殖相关、参与肺纤维化病理过程及降解病毒限制因子的蛋白。此外,利用蛋白质组学数据研究了COVID-19患者的多器官免疫反应,结果显示脾和肺表现出类似的免疫应答模式,肺部和脾脏表现出以免疫检查点蛋白的上调及T细胞富集蛋白的下调为分子特征的适应性免疫反应抑制,且脾脏的T,B等淋巴细胞减少也印证了该分子特征。心脏的血管源性水肿,可能是由于循环细胞因子、急性期蛋白和包括组胺在内的其他分子诱导的血管高通透性所致。COVID-19患者的肾皮质涉及炎症反应的多个通路的激活。
睾丸损伤研究
睾丸是极少数具有免疫豁免权的器官之一,通常保持完整,不受宿主反应的影响。相比与其他器官类型相比,差异表达的睾丸中的蛋白质很小,只有10种蛋白质受到调控,所有这些基因都被下调。INSL3是COVID-19患者的睾丸组织中减少最显著的蛋白质,免疫组化结果显示睾丸间质细胞减少,表明睾丸间质细胞功能受损或间质细胞数量减少。这些结果表明COVID-19患者经SARS-CoV-2感染后精子的产生及运动会受到损伤。
研究总结
作者收集了19例新冠去世患者的肺、脾、肝、心脏、肾脏、甲状腺和睾丸等七种器官的组织样本,共144个尸检样品的蛋白质组学分析,对定量的11394个蛋白质中失调的5336个蛋白进行深入研究。COVID-19患者的肺组织蛋白酶L1而非ACE2显著上调。COVID-19患者多个器官中涉及缺氧、血管生成、血液凝固和纤维化的关键因素失调。同时观察到COVID-19患者以肺和肝脏为代表的多器官蛋白翻译失调、糖脂代谢失调、免疫失调。此外,具有免疫豁免权的COVID-19患者睾丸组织间质细胞功能受损或间质细胞数量减少,这导致精子的产生及其运动功能受损。
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