12月新发客户文献——本期热点『肝纤维化/损伤/免疫逃逸/肿瘤』

2022年，使用吉凯基因的产品/服务发表的文献2000+篇。历年累计19000+篇！

此次小编精心挑选了12篇12月新发的高质量文章供大家欣赏，恭喜以下研究团队！同时也希望在2022年给您的科研计划提供一些思路和灵感，快来一睹为快吧！

发表期刊：Journal of Clinical Investigation

IF: 19.456

发表单位：中国北京首都医科大学北京地坛医院病理科

吉凯助力：CHCHD2 过表达腺相关病毒

文章摘要：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与肝纤维化密切相关。人螺旋卷曲结构域2（CHCHD2）在NASH中的作用仍然未知。CHCHD2作为转录因子的功能比线粒体中的功能受到的关注要少得多。在此，作者通过染色质免疫沉淀测序系统地表征了CHCHD2作为转录因子的作用，并发现其靶基因在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中富集。总之，发现NAFLD患者和NASH小鼠的肝脏中CHCHD2表达增加。与这些发现一致，CHCHD2缺乏改善了NASH和硫代乙酰胺诱导的肝纤维化，而肝细胞特异性CHCHD2过表达通过Notch信号促进了NASH小鼠的肝纤维化。具体而言，CHCHD2过表达的肝细胞通过上调骨桥蛋白水平（Notch信号的下游介体）激活肝星状细胞。此外，Notch抑制在体内和体外减轻了CHCHD2过表达诱导的肝纤维化。然后作者还发现脂多糖诱导的肝细胞CHCHD2表达被维替泊芬逆转，维替泊芬是一种干扰Yes相关蛋白（YAP）和转录增强相关结构域（TEAD）之间相互作用的抑制剂。此外，人类样本中CHCHD2水平与TEAD1水平呈正相关。总之，CHCHD2在NASH肝脏中通过YAP/TAZ-TEAD上调，从而通过激活Notch通路和增强骨桥蛋白的产生促进肝纤维化。

发表期刊：Journal of Clinical Investigation

IF: 19.456

发表单位：北京大学第一医院内科肾脏科

吉凯助力：CFB 过表达慢病毒

文章摘要：越来越多的证据表明免疫和代谢在糖尿病肾病（DKD）中的致病作用。本文旨在研究补体因子B（CFB）对DKD发病过程中脂质代谢的影响。作者发现，在糖尿病肾病患者中，肾小管间质中Bb、CFB、C3a、C5a和C5b-9的染色显著升高。Cfb基因敲除糖尿病小鼠的肾小管间质损伤明显较轻，神经酰胺生物合成较少。体外研究表明，在高糖条件下，用CFB的siRNA转染的HK-2细胞中，细胞因子分泌、内质网应激、氧化应激和细胞凋亡得到改善。外源性神经酰胺补充减弱了CFB敲低对HK-2细胞的保护作用，而在CFB过表达细胞中用伏马菌素B1抑制神经酰胺合成酶（CERS）挽救了细胞损伤。CFB敲低可下调NF-κB p65的表达，从而启动CERS3的转录。此外，C3敲除消除了CFB介导的细胞因子分泌、NF-κB信号激活以及随后的神经酰胺生物合成。因此，CFB缺乏通过抑制NF-κB信号通路，进一步阻断调节神经酰胺生物合成的CERS的转录，抑制了补体替代途径的激活，减轻了DKD的肾脏损伤，尤其是肾小管间质损伤。CFB可能是DKD的一个有前途的治疗靶点。

发表期刊：Nature Communications

IF: 17.694

发表单位：南京医科大学附属第一医院肝胆中心

吉凯助力：PRDM1/PRDM1、USP22、shUSP22、SPI1和shSPI1 过表达/干扰慢病毒

文章摘要：程序性死亡受体-1（PD-1）阻断已取得一定疗效，但仅在一小部分肝细胞癌（HCC）患者中有效。程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）与T细胞上的受体PD1结合，以抑制抗原-肿瘤免疫反应。然而，PD-L1调节的机制尚未完全阐明。在此，作者发现肿瘤Prdm1过表达抑制了免疫缺陷小鼠模型中的细胞生长。此外，肿瘤性Prdm1过表达上调PD-L1水平，抑制体内抗肿瘤免疫，并中和免疫小鼠模型中Prdm1过度表达的抗肿瘤功效。从机理上讲，PRDM1增强USP22转录，从而通过脱泛素化减少SPI1蛋白降解，从而增强PD-L1转录。在功能上，PD-1单抗治疗增强了Prdm1过表达HCC免疫小鼠模型的效力。总之，作者证明PRDM1-USP22-SPI1轴调节PD-L1水平，导致浸润的CD8+T细胞耗竭。此外，PRDM1过表达联合PD-（L）1mAb治疗为HCC治疗提供了一种治疗策略。

发表期刊：Advanced Science

IF: 17.521

发表单位：山东大学齐鲁医学院齐鲁医院血液科

吉凯助力：IRF8 GV492 过表达慢病毒

文章摘要：T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种恶性血液病，预后不良，迫切需要新的治疗靶点和治疗策略。N6甲基腺苷（m6A）是一种关键的甲基化修饰，通过调节关键基因的mRNA来影响白血病的发病机制。干扰素调节因子8（IRF8）是血液学谱系承诺的关键转录因子，但其在T-ALL中的作用尚不清楚。这里，IRF8显示为抑制T-ALL。在T-ALL患者中，IRF8的表达异常沉默。Irf8的敲除显著加快Notch1诱导的体内T-ALL的进展。IRF8的过度表达通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号通路来抑制T-ALL细胞的增殖和侵袭。脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）是一种m6A去甲基化酶，负责直接结合IRF8信使RNA（mRNA）3′非翻译区的m6A位点，并通过m6A修饰诱导mRNA降解。靶向FTO-IRF8轴被用作概念验证疗法；FTO去甲基化酶活性的抑制通过恢复IRF8表达而显著减轻白血病细胞的增殖并延长T-ALL小鼠的存活。这项研究从表转录组学的角度阐明了T-ALL的发病机制，并为T-ALL的遗传机制和靶向治疗提供了新的见解。

发表期刊：Advanced Science

IF: 17.521

发表单位：陆军军医大学大坪医院消化内科

吉凯助力：firefly_Luciferase 过表达慢病毒

文章摘要：乳酸是肿瘤微环境（TME）的一种特征性代谢产物，可驱动免疫抑制并促进肿瘤进展。肿瘤内乳酸调节的材料工程策略证明了其在肿瘤免疫治疗中的前景。然而，对TME中物质激活的乳酸调节、代谢和免疫的内在联系的了解很少。为了解决这一问题，ZIF-8（USL，其中U、S和L表示海胆状Gd掺杂的CeO2、syrosingopine和乳酸氧化酶）中使用了包封的Gd掺杂CeO2、Syrosingopin和乳酸氧化酶的海胆状催化剂CeO2@ZIF-8和乳酸氧化酶）和原位肿瘤模型。阐明了肿瘤内乳酸耗竭、代谢重编程和免疫激活对肿瘤催化免疫治疗的指导性关系。该催化剂有效氧化肿瘤内乳酸，并通过原位生成的·OH显著促进肿瘤细胞凋亡，从而减少葡萄糖供应并通过乳酸耗竭诱导线粒体损伤，从而重新编程糖代谢。随后，这种催化代谢重编程通过激活M1极化巨噬细胞和CD8+T细胞，引发局部和全身抗肿瘤免疫，从而产生强大的抗肿瘤免疫。这项研究通过肿瘤内乳酸耗竭以及与代谢重编程和免疫重塑的关联，为材料干扰肿瘤治疗提供了有价值的机制见解，这被认为可以提高免疫治疗的疗效。

发表期刊：Advanced Science

IF: 17.521

发表单位：鼓楼医院医学院神经内科和药物生物技术国家重点实验室

吉凯助力：Wnt2 过表达腺相关病毒

文章摘要：反映髓磷脂丢失的白质损伤（WMI）导致认知能力下降或脑血管疾病引起的痴呆。然而，由于缺乏专门针对WMI的药物，需要探索新的治疗策略。最近研究发现，适应性髓鞘形成是大脑功能的稳态控制所必需的。在本研究中，适应性髓鞘形成相关策略被应用于探索缺血性WMI相关认知功能障碍的治疗。在这里，双侧颈动脉狭窄（BCAS）被用于模拟缺血性WMI相关的认知损伤，并揭示内侧前额叶皮层（mPFC）谷氨酸能神经元的光遗传学和化学遗传学激活促进胼胝体少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的分化，从而改善髓磷脂修复和工作记忆。从机制上讲，这些神经调节技术通过诱导激活的神经元轴突分泌Wnt2来发挥治疗作用，Wnt2作用于少突胶质细胞前体细胞并驱动少突胶质生成和髓鞘形成。因此，本研究表明，在缺血性WMI的背景下，通过适应性髓鞘形成，神经调控是指导髓鞘修复和认知恢复的一种有希望的策略。

发表期刊：Science Advances

IF: 14.957

发表单位：华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系

吉凯助力：Gm2694、GRP78 干扰慢病毒

文章摘要：长链非编码RNA（lncRNAs）参与各种生物过程，并参与神经元活动的调节，但lncRNA在抑郁症中的潜在作用仍然很大程度上未知。在这里，作者发现，慢性社交失败应激（CSDS）雄性小鼠的内侧前额叶皮层（mPFC）中lncRNA Gm2694增加。mPFC中Gm2694的下调通过增强兴奋性突触传递减轻了CSDS诱导的抑郁样行为。此外，作者还发现Gm2694优先与78千道尔顿葡萄糖调节蛋白（GRP78）的羧基末端结构域相互作用，这消除了GRP78功能并破坏内质网稳态，导致AMPA受体（AMPAR）的表面表达减少。GRP78在mPFC中的过度表达促进了AMPAR的表面表达，并减轻了CSDS诱导的小鼠抑郁样行为。这些结果揭示了Gm2694在抑郁症中调节内质网稳态和兴奋性突触传递中先前未知的作用。

发表期刊：npj Regenerative Medicine

IF: 14.404

发表单位：南京东南大学医学院中大医院肾病研究所

吉凯助力：Rab27a 干扰慢病毒

文章摘要：肾小管周围毛细血管（PTCs）在结构和功能上与肾小管密切相关，两者都是急性肾损伤（AKI）发展和进展的关键调节因子。然而，AKI期间PTCs和小管之间相互作用的机制仍不清楚。在这里，作者探索了AKI后由小细胞外囊泡（sEV）介导的管血管串扰的新模式。在肾缺血/再灌注（I/R）损伤的反应中，PTCs的内皮细胞增殖和血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的管状表达增加，同时胞质VEGF-A显著重新分布到管状细胞的基底外侧。同时，受损的肾小管细胞中VEGF-A的分泌模式发生了改变，显示出通过sEV而非游离形式分泌VEGF-A更大的趋势。有趣的是，肾小管细胞衍生的VEGF-A富集的sEV（sEV-VEGF-A）能够促进内皮细胞增殖，而内皮细胞增殖受VEGF受体1和2的调节。此外，Rab27a敲低对肾sEV分泌的抑制导致体内管周内皮细胞增殖的显著降低。重要的是，利用新发现的PTCs内源性修复反应，外源性补充VEGF-A + sEV有效地抑制了PTC稀疏，改善了肾脏灌注，并阻止了AKI向CKD的转变。总之，研究揭示了AKI后通过sEV-VEGF-a介导的肾小管PTC串扰的一种新的内在修复反应，这可以作为缺血性疾病中一种有前途的血管生成治疗策略。

发表期刊：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research

IF: 12.658

发表单位：太和医院口腔科

吉凯助力：SNAI1/SNAI2 GV358 过表达慢病毒

文章摘要：lncRNA ELF3-AS1在癌症中的生物学功能在很大程度上是未知的。SNAI2在肿瘤转移中过表达的原因仍不清楚。反义lncRNA和相邻蛋白编码基因高共表达的分子机制尚不清楚。通过RNA测序，共有123个lncRNA在GC中被SNAI2调节。ELF3基因和反义lncRNA ELF3-AS1均被SNAI2或SNAI1转录抑制。ELF3-AS1和ELF3的下调预测GC预后不良。核定位lncRNA ELF3-AS1通过抑制G1/S转换和组蛋白合成负调控GC细胞周期进程。ELF3-AS1主要通过抑制SNAI2信号来抑制GC转移。此外，ELF3-AS1通过RNA-RNA相互作用调节ELF3mRNA的稳定性。ELF3mRNA和lncRNAELF3-AS1形成的RNA双链体直接与双链RNA（dsRNA）结合蛋白复合物ILF2/ILF3（NF45/NF90）相互作用。反过来，ILF2/ILF3复合物通过影响dsRNA稳定性来动态调节ELF3-AS1和ELF3的表达。SNAI2-ELF3-AS1反馈环在转录和转录后水平调节ELF3的表达，并通过维持SNAI2的过度表达来驱动癌症转移。ILF2/ILF3复合物在调节dsRNA稳定性中起关键作用。此外，这次工作提供了一个直接证据，即头对头反义lncRNA可以与相邻编码基因共享启动子，这使得它们的表达受到类似的转录调控，从而导致高共表达。

发表期刊：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research

IF: 12.658

发表单位：四川大学华西医院生物治疗与癌症中心国家重点实验室肝移植中心和中国成都生物治疗协同创新中心

吉凯助力：hnRNPC 过表达质粒

文章摘要：肝细胞癌（HCC）是世界上第三大癌症相关死亡原因，由于肿瘤的快速生长和高复发率，HCC患者的预后仍然很差。长链非编码RNA CEBPA-DT是CCAAT增强子结合蛋白α（CEBPA）基因的一种不同转录物，已被证明参与多种肿瘤进展。然而，尚未有研究确定其在肝癌中的致癌机制。CEBPA-DT在术后远处转移的人HCC组织中表达上调，与HCC患者的不良预后密切相关。CEBPA-DT的沉默抑制了肝癌细胞在体外和体内的生长、迁移和侵袭，而CEBPA-DT的增强则起到了相反的作用。机制研究表明，CEBPA-DT可与异质核核糖核蛋白C（hnRNPC）结合，促进hnRNPC的胞质易位，增强hnRNPC与DDR2 mRNA之间的相互作用，进而促进DDR2的表达。同时，CEBPA-DT通过促进β-连环蛋白的核易位上调Snail1，诱导上皮间质转化（EMT）过程。使用DDR2抑制剂，发现CEBPA-DT诱导DDR2和β-连环蛋白之间的相互作用，从而促进β-连环素的核易位以激活Snail1的转录，从而促进EMT和HCC转移。这些结果表明，CEBPA-DT通过DDR2/β-catenin介导的Snail1与hnRNPC相互作用而促进HCC转移，这表明CEBPA-DT-hnRNPC-DDR2/β-catenin轴可作为HCC治疗的潜在靶点。

发表期刊：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research

IF: 12.658

发表单位：中国长沙中南大学湘雅三医院肿瘤科

吉凯助力：CDC25A 干扰质粒

文章摘要：选择性剪接（AS）事件广泛参与多种肿瘤的进展，但富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子10（SRSF10）在肝细胞癌（HCC）中的表现尚未得到充分研究。研究旨在确定SRSF10相关的AS机制及其对HCC进展的影响。SRSF10在HCC组织中富集，促进HCC增殖、细胞周期和侵袭。RNA测序显示，SRSF10促进CDC25A前mRNA剪接的外显子6排除。作为一种重要的细胞周期介体，外显子跳过的同种型CDC25A(△E6）被鉴定为由于外显子6中两个泛素化（Lys150、Lys169）位点的缺失而稳定并保留在细胞核中。稳定的同种型CDC25A(△E6）对HCC肿瘤发生具有更强的细胞周期效应，并且比通常表达的较长变体CDC25A（L）发挥更重要的作用。有趣的是，SRSF10通过Ser178去磷酸化激活CDC25A的致癌作用，导致核滞留。此外，CDC25A(△E6）被证实是SRSF10在体外和体内促进HCC发展所不可或缺的。这里揭示了一种调控模式，即SRSF10对稳定的CDC25A有很大的贡献(△E6）的生产，这对于SRSF10促进HCC的发展是不可或缺的。研究揭示了AS机制，如CDC25A，可能作为治疗HCC的潜在治疗靶点。

发表期刊：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research

IF: 12.658

发表单位：中国长沙中南大学湘雅医院皮肤科

吉凯助力：c-Jun GV358 过表达慢病毒

文章摘要：C-Jun是AP-1的关键成分，在包括黑色素瘤在内的多种肿瘤中发挥重要作用，被认为是癌症治疗的药物靶点。不幸的是，目前没有有效的c-Jun抑制剂被批准用于临床。免疫检查点抑制剂（ICI）的出现带来了黑色素瘤治疗的范式转变，但超过一半的患者未能表现出临床反应。探索新的联合疗法已成为目前黑色素瘤治疗策略的追求。本研究旨在筛选出能够靶向c-Jun的中草药单体，探索c-Jun抑制剂和ICI的联合作用，并进一步阐明相关的分子机制。Ailanthone（AIL）被筛选为c-Jun抑制剂，并通过直接靶向c-Jun并促进其降解来抑制黑色素瘤细胞生长。令人惊讶的是，AIL还通过减少TME中Tregs的浸润，促进了抗程序性死亡配体-1（PD-L1）在黑色素瘤细胞中的治疗效果。此外，AIL治疗抑制c-Jun诱导的PD-L1表达和分泌。因此，在AIL治疗后，Treg分化通过c-Jun/PD-L1轴减弱。研究发现AIL是一种新的c-Jun抑制剂，并揭示了其先前未被识别的抗黑色素瘤作用以及通过Treg抑制调节TME的重要作用，这提供了AIL与ICI抑制c-Jun的新的联合治疗策略。