Cell Metab | 昔日代谢废物华丽转身-贾伟/郑晓娇/刘铁民教授等科学家力证其调控肠脑轴改善抑郁新功能

随着现代社会节奏的加快，抑郁症已成为全球范围内日益突出的公共卫生问题。当前医药领域在抑郁症的治疗上虽取得了一定进展，但抑郁症的病因复杂，现有的治疗手段难以满足所有抑郁人群的需求，因此亟需开发新的治疗策略。

近年来，越来越多的肠-脑轴研究证实肠道菌群代谢物有望成为抑郁症等神经精神疾病潜在的治疗靶点。早在2008年微生物与代谢研究的起步阶段，麦特绘谱的创始人贾伟教授，在Nature Reviews Drug Discovery期刊（IF 120.1）上提出前瞻性见解——肠道微生物与人类重大代谢性疾病密切相关，并将成为未来药物作用的新靶点^[1]，并持续深耕于微生物与代谢领域。目前，肠道微生物通过直接或间接途径影响大脑功能，进而影响神经精神疾病的发生，已成为学界共识。

图1. 肠道微生物参与宿主共代谢^{[1, 2]}

图2. 研究技术路线

1. 从临床队列聚焦关键菌与代谢物

贾伟教授团队与多个科研团队合作，建立首发抑郁症临床队列。基于宏基因组测序和团队自主研发的Q300全定量代谢组技术对招募者（包含 262 名抑郁症患者和207 名健康对照者）进行血清代谢谱和粪便肠道菌群分析。研究人员从三个差异最显著的代谢物（高香草酸（HVA）、L-色氨酸和 L-酪氨酸）中，锁定到关键代谢物——HVA；从差异菌中锁定到两个关键菌长双歧杆菌Bifidobacterium longum和罗斯拜瑞氏菌Roseburia intestinalis。HVA与这两种肠道菌显著相关，在抑郁症中显著降低，且与抑郁量表HAMD-17评分显著负相关。

图3. 抑郁症患者的肠道微生物组和代谢物变化

2. 关键菌与HVA密切联系

此前研究显示，大脑是HVA合成的主要器官。本研究首次发现肠道微生物是HVA的重要生产源，肠道内HVA水平与大脑相当，而无菌（GF）小鼠中的HVA水平显著下降。通过一系列的细菌培养和代谢实验，研究人员发现临床样本中筛选到的菌种B. longum能够以酪氨酸为底物直接生成HVA。有趣的是，另一差异细菌R. intestinalis本身不能直接代谢产生HVA，但能在小鼠肠道内促进B. longum细菌的丰度而间接提高HVA的含量。

图4. 肠道微生物是HVA的重要生产源

3. 关键菌与HVA确有抗抑郁效果

研究人员构建了慢性不可预测性温和应激（CUMS）和皮质酮（CORT）诱导的两种小鼠抑郁模型，验证了上述临床发现，即模型小鼠血清HVA浓度和盲肠内B. longum和R. intestinalis细菌丰度显著降低；进一步用代谢物HVA及两种细菌干预以上两种小鼠抑郁模型，证实HVA、B. longum、R. intestinalis均能够有效缓解小鼠抑郁症状。

此前，HVA被认为是神经递质多巴胺的终末代谢产物，被尿液排出体外，本研究的发现将HVA变废为宝，具有极大的价值。

图5. HVA及两种细菌分别干预两种小鼠抑郁模型

4. 揭秘HVA抗抑郁机制

为了探究HVA如何发挥抗抑郁效果，研究人员采用同位素标记HVA证实该代谢物可以直接透过血脑屏障。基于抑郁症发病的物理基础是神经突触的丢失，团队发现HVA显著促进突触前膜SYN1蛋白表达，改善神经突触的损伤。

图6. HVA减轻海马中的突触损伤

前期研究已经确定了过度自噬在突触损伤中的重要作用，并可导致抑郁症。因此，研究人员进一步探索了 HVA 在自噬中的作用，他们观察到抑郁症小鼠模型中存在过度自噬，并且一些自噬相关蛋白的表达也出现了减少。但在 HVA 干预后，则可逆转这些蛋白的表达，使其与正常小鼠中的水平相似，特别是HVA能够显著抑制自噬标志性蛋白LC3和SQSTM1/p62的过度降解，并有效减少自噬体的形成和降解，最终保护受损的神经元，改善抑郁。使用上述两种菌处理也可得到相似的效果。因此，HVA 通过调节自噬蛋白水平和数量来抑制过度自噬，进而发挥保护突触的作用。

图7. HVA 通过抑制自噬增加海马突触的可塑性

研究团队从临床队列多组学研究结果出发，抽丝剥茧地发现了HVA及B. longum、R. intestinalis的抗抑郁功效，并揭示了其作用机制。膳食纤维（如坚果、可可粉）补充HVA，或益生菌“鸡尾酒”疗法补充B. longum和R. intestinalis，为抑郁症的治疗提供了全新视野。

图8. HVA及其来源菌抑制自噬性死亡从而保护受损的海马神经元

参考文献

1.Jia, W., Li, H., Zhao, L., and Nicholson, J.K. (2008). Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nat Rev Drug Discov 7, 123–129. 10.1038/nrd2505.

2.Nicholson, J.K., Holmes, E., Kinross, J., Burcelin, R., Gibson, G., Jia, W., and Pettersson, S. (2012). Host-gut microbiota metabolic interactions. Science 336, 1262–1267. 10.1126/science.1223813.

3.Zhao et al., Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity, Cell Metabolism 2024.

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.010

高香草酸，又名4-羟基-3-甲氧基苯乙酸，在体内为儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素）、多巴胺、酪氨酸等多种神经递质的代谢终产物。目前公司的Q200、Q300、Q1000技术均可检测出高香草酸的绝对含量。