经常感觉很累吗?可能少了这个菌:Cell Host Microbe | 慢性疲劳综合征患者肠道微生物多组学研究:短期与长期影响

2024-04-09 12:34:11, 麦特绘谱 麦特绘谱生物科技(上海)有限公司


肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)是一种复杂的、多系统的衰弱性疾病。其特征是一系列无法解释的衰弱性疲劳、认知功能障碍、胃肠道紊乱和直立性不耐受。其病因尚不清楚,也没有治疗方法。目前已有研究证明,人体微生物群(胃肠道系统中的细菌、病毒和真菌)已成为ME/CFS的重要潜在贡献者。

2023年2月,美国杰克逊实验室的Julia Oh教授团队在Cell Host & Microbe杂志发表题为“Multi-‘omics of gut microbiome-host interactions in short- and long-term myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome patients”的研究文章,该研究收集了149名ME/CFS 受试者和79名健康对照组的粪便样本,分析了不同地域的ME/CFS患者肠道菌群在多样性、丰度、功能途径和相互作用等方面与健康人的差异,发现普氏粪杆菌(F. prausnitzii)丰度在患者中降低,并与丁酸缺乏和症状严重程度相关。

研究思路

①招募了149名慢性疲劳综合征(ME/CFS)患者以及79名匹配的健康对照(HCs),短期(<4年,n=75)和长期(>10年,n=79)样本,分析临床表型,粪便宏基因组和血浆代谢组。

② 短期患者菌群失调严重,微生物多样性下降、个体间异质性增加,丁酸合成减少,伴随血液中异丁酸等代谢物水平改变。

③ 长期患者的菌群失调有所稳定,多样性恢复,但代谢和临床表型的异常更严重,如血浆鞘磷脂升高。

④ 根据患者的表型、微生物和代谢特征构建了较准确的疾病分类器。

图1. 研究路线图

ME/CFS患者肠道微生物多样性降低,异质性更大

针对ME/CFS患者微生物群的主坐标分析聚类显示:大多数离群样本是由疾病发病引起的,不受对照组和患者组之间年龄差异的影响。与对照组相比,患者样本具有更高的异质性。此外,对虚弱老年人的研究中同样也观察到高度异质性。

图2. ME/CFS患者微生物生态失调的特点是多样性降低和异质性增强

ME/CFS可通过微生物组和代谢组学特征进行区分

本研究构建了多个用于深度分析的分类器。基于(1)微生物种(2)KEGG基因相对丰度、(3)血浆代谢物的归一化丰度或(4)三者的组合构建了四个模型,以及上述的临床分类器。其中使用多组学数据获得的结果(AUC=0.90)优于任何单个数据集。多组学在区分ME/CFS患者和健康对照方面的改进性能凸显了不同组学在描述宿主生理状态变化时可能发生的分子过程的互补性。且通过各项验证发现微生物组和代谢组学分析在很大程度上不受个体临床和行为特征的影响。

图3. 多组学模型高效识别ME/CFS患者的宏基因组和代谢生物标志物

长期ME/CFS的严重表型和代谢异常

通过以上研究构建了用于区分疾病持续时间和对照的单一组学和多组学模型。代谢组学模型在长期ME/CFS中更具预测性,长期患者与健康对照组之间有更多差异代谢物,特别是在鞘脂类和二酰甘油代谢物方面。大多数代谢物种要么在实验组之间减少(对照组>短期>长期,例如,黄嘌呤),要么增加(对照组<短期<长期;例如鞘磷脂、二酰甘油、磷脂酰胆碱和神经酰胺),表明与ME/CFS相关的代谢异常可能会随着时间的推移逐渐恶化。综合推测长期ME/CFS患者可能已经发展出一种独特并稳定的病理生理特征,其特点是更严重的临床症状和一系列改变的宿主代谢反应。

图4. 表型和代谢异常在长期患者体内最为明显

肠道和血浆中丁酸在疾病早期减少,并与宿主异常生理表型相关

在宏基因组分类模型中,ME/CFS组中存在丁酸合成微生物的消耗,包括Roseburia和F. prausnitzii。丁酸是结肠上皮细胞的主要能源之一,也是肠道主要的抗炎代谢产物之一。针对丁酸代谢途径的宏基因组和代谢组分析,发现短期组血浆异丁酸盐存在耗损,KEGG基因基质差异丰度分析发现丁酸盐合成途径在患者和对照组之间存在差异。之后使用Markov Chain Monte Carlo(MCMC)代谢物预测算法从宏基因组数据中推断出肠道丁酸的丰度,推断出的异丁酸浓度在ME/CFS中显著降低,尤其是在短期组中。最后通过Spearman相关性分析,以确定丁酸产生微生物或KEGG酶的相对丰度与血浆代谢物之间的关系程度。

图5.丁酸盐生物合成能力减弱与血浆异丁酸和多种血液代谢物减少有关

微生物组和代谢组生物标志物普适于其他ME/CFS病例

为了探索本研究发现的结论的普适性,进一步与以下另外的几个队列进行了比较:

(1)当前队列的另一个时间点:一年后再次收集了宏基因组学和代谢组学数据(n=107名患者,n=59名对照组);

(2)两个独立的队列:来自2023年的微生物组队列的197名长期参与者(n=106名患者,n=91名对照组)和2020年的代谢组队列的56名女性个体(n=26名患者,n=26名对照组)。结果表明ME/CFS的主要结论和确定的生物标志物在所有队列中大部分是共享的,支持本研究模型的稳健性和发现的有效性。

在ME/CFS组中观察到了肠道微生物多样性的丧失,这一现象在外部队列和第二时间点中均有观察到。外部队列和的第二时间点的趋势相似支持了丁酸产生菌和关键丁酸产生基因的减少,表明在ME/CFS中微生物丁酸生物合成能力降低。模型的性能强大(准确度> 70%),在时间点1确定的10个代谢标志物中,有6个在各队列之间共享。综上所述,本研究发现的微生物和代谢标志物对队列具有稳健性,支持本研究在ME/CFS中结论的可重复性。

图6. 在其他队列中确定ME/CFS的微生物和代谢组学特征

研究展望

研究人员表明近期关于慢性免疫功能障碍与“长期COVID”之间的潜在关联增加了本研究结果的相关性。“长期COVID“ 指的是许多感染了SARS-CoV-2(COVID-19)但长时间未完全康复的患者所呈现的表型,呈现为与ME/CFS患者共享的多种表型异常,包括持续的慢性疲劳和肌肉疼痛。在ME/CFS患者中,关键症状也可能由急性感染引起,包括SARS冠状病毒、MERS、EBV或其他病原体,并且本研究患者队列中有关这类感染的医学史报告非常频繁,甚至就在ME/CFS症状发作之前。本研究建立了一个框架,利用“组学”研究宿主-微生物相互作用,以识别隐含在ME/CFS中的宿主和微生物代谢物及功能,提供了丰富的临床和“组学”数据集,以进一步提出机制假设,更好地理解这种慢性的疾病。

小Tips

Faecalibacterium prausnitzii(F. prausnitzii), 简称:普氏栖粪杆菌、普拉梭菌,是人类肠道菌群中最重要的细菌之一,占健康人粪便样本中检测到的细菌总数的 5-15%,是丁酸的重要生产者之一,具有抗炎作用,保护消化系统 免受肠道病原体的侵害,被认为有可能成为“下一代抗炎益生菌”。

参考文献

Multi-‘omics of gut microbiome-host interactions in short- and long-term myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome patients. Cell Host Microbe. 2023.

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