8月新发客户文献——本期热点『肿瘤/基因治疗/自噬/免疫』

2022年，使用吉凯基因的产品/服务发表的文献2000+篇。历年累计19000+篇！

此次小编精心挑选了12篇8月新发的高质量文章供大家欣赏，恭喜以下研究团队！同时也希望在2022年给您的科研计划提供一些思路和灵感，快来一睹为快吧！

发表期刊：Advanced Functional Materials   IF: 19.924

发表单位：四川大学华西医院生物治疗与癌症中心国家重点实验室

吉凯助力：ALPPL2 GV358 过表达慢病毒

文章摘要：基于mRNA的基因治疗已成为肝细胞癌（HCC）治疗的一种先进策略。然而，它的一个主要局限性是缺乏体内给药精度。区分HCC细胞与其他组织对于维持mRNA疗法的高稳定性、积极疗效和安全性至关重要。作者通过噬菌体展示开发了一种新的肝癌特异性肽HCC167。研究结果表明，HCC167肽能特异性识别多种HCC底物，包括高亲和力的患者样本。用HCC167肽修饰纳米粒子有助于有效的HCC主动靶向能力。当加载Bims编码mRNA时，系统性给药的DMP-HCC167/Bims复合物可有效抑制包括患者源性异种移植在内的多种模型中的HCC进展。此外，ALPPL2蛋白被鉴定为肝癌细胞膜上HCC167肽的特异性结合受体，揭示了基于HCC167-ALPPL2配体-受体复合物的新的活性靶向机制。结合结构也通过计算机辅助建模进行了研究。因此，该研究为基于mRNA的肝癌治疗提供了一种有效的主动靶向策略。

发表期刊：Journal of Clinical Investigation   IF: 19.456

发表单位：中国广州暨南大学药学学院

吉凯助力：FAPα/FGFBP1 GV260/GV367 过表达慢病毒   FGFBP2 GV248 干扰慢病毒

文章摘要：血管选定已被证明可介导结直肠癌肝转移（CRCLM）对抗血管生成治疗的耐药性。目前血管共择机制主要集中在“劫持者”肿瘤细胞，而“被劫持者”窦状毛细血管方向的作用机制还尚未探索。在这里，作者发现贝伐单抗耐药的CRCLM异种移植物中血管共选项的发生与共选项肝星状细胞（HSC）中成纤维细胞活化蛋白α（FAPα）的表达增加有关，在携带CRCLM同种异体移植物的HSC特异性条件FAP敲除小鼠中，FAPα的表达显著减弱。从机制上讲，贝伐单抗治疗可诱导缺氧上调肿瘤细胞中成纤维细胞生长因子结合蛋白1（FGFBP1）的表达。功能获得或丧失实验表明，贝伐单抗耐药肿瘤细胞衍生的FGFBP1通过增强HSC旁分泌FGF2/FGFR1/ERK1/-2/EGR1信号通路诱导FAPα表达。FAPα促进HSC中CXCL5的分泌，从而激活CXCR2，促进肿瘤细胞的上皮-间充质转化和髓源性抑制细胞的招募。这些发现在CRCLM患者的肿瘤组织中得到了进一步验证。以FAPα+HSC为靶点有效地破坏了选择性正弦血管，克服了贝伐单抗的耐药性。作者的研究强调了FAPα+HSC在血管选定中的作用，并提供了克服血管选定介导的贝伐单抗耐药性的有效策略。

发表期刊：Nature Communications   IF: 17.694

发表单位：南京大学医学院南京口腔医院

吉凯助力：OXTR saRNA过表达

文章摘要：肿瘤细胞侵入邻近正常组织的浸润模式（POI）在临床上预测早期口腔鳞癌（OSCC）的术后肿瘤转移/复发，但这些亚型发生的机制尚不清楚。针对每个肿瘤中POIs（Worst POI，WPOI）的最高得分，作者观察到WPOI在疾病进展驱动下向高危4/5型转移，与晚期OSCC的间充质表型相关。WPOI 4-5衍生的癌相关成纤维细胞（CAFs^WPOI4-5）具有高催产素受体表达（高OXTR）的特点，有助于局部区域转移。OXTR^high CAF诱导结缔组织增生性间质，CCL26是CCR3+肿瘤侵袭表型所必需的。从机制上讲，OXTR通过Gαq和CDC37激活核ERK5转录信号，以维持OXTR和CCL26的高水平。ERK5消融重新编程OXTR^high CAF的促侵袭表型。因此，针对OXTR^high CAF中的ERK5信号是WPOI 4-5的OSCC患者的潜在治疗策略。

发表期刊：Advanced Science   IF: 17.521

发表单位：南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆外科

吉凯助力：ABL/METTL3 GV358 过表达慢病毒

文章摘要：化疗仍是晚期胃癌的首选药物。然而，耐药和不可避免的严重毒性导致化疗失败和预后不良。长非编码RNA（lncRNAs）在包括GC在内的许多癌症的肿瘤进展中起着关键作用。作者通过RNA筛选，发现一种凋亡蛋白酶激活因子1（APAF1）结合lncRNA（ABL）在癌性GC组织中显著升高，并确定了GC患者的独立预后因子。此外，在GC异种移植和器官样模型中，ABL过度表达抑制GC细胞凋亡并促进GC细胞存活和多药耐药。从机理上讲，ABL通过其KH1/2结构域直接与RNA结合蛋白IGF2BP1结合，然后IGF2BPl进一步识别METTL3介导的ABL m6A修饰，维持ABL的稳定性。此外，ABL可以结合APAF1的WD1/WD2结构域，竞争性地阻止细胞色素c与APAF1相互作用，阻断凋亡小体组装和caspase-9/3激活；这些事件导致GC细胞抵抗细胞死亡。有趣的是，使用封装的脂质体siRNA靶向ABL可以显著提高GC细胞对化疗的敏感性。总之，结果表明ABL可以作为GC的潜在预后生物标志物和治疗靶点。

发表期刊：Science Advances   IF: 14.957

发表单位：浙江大学医学院免疫学研究所

吉凯助力：lncRNA-GM GV655 过表达慢病毒

文章摘要：RNA-RBP相互作用在免疫调节中很重要，并与各种免疫疾病有关。促炎性T细胞亚群TH17的分化及其与调节性T细胞（Treg）生成的平衡与自身免疫发病机制密切相关。RNA-RBP相互作用在调节TH17/Treg分化和自身炎症中的作用仍需进一步研究。作者报告了lncRNA GM极化TH17分化，但通过降低Foxo1的活性抑制iTreg分化，FoxoI是一种转录因子，在抑制TH17分化但促进Treg生成方面很重要。lncRNA转基因缺陷小鼠可免受实验性自身免疫性脑脊髓炎的影响。从机制上讲，lncRNA-GM直接与细胞质Foxo1结合，从而通过阻断磷酸酶PP2A对Foxol的去磷酸化来抑制其活性，从而促进Il23r转录。lncRNA-GM的人类同源物（AK026392.1）也可极化人类TH17分化。此次研究为lncRNA和转录因子在T细胞介导的自身免疫性疾病中决定T细胞亚群分化的相互作用提供了机制上的见解。

发表期刊：Science Advances   IF: 14.957

发表单位：陆军医科大学（第三军医大学）临床生物化学系

吉凯助力：CON85/CON85-p300 过表达质粒

文章摘要：真核生物在面临环境变化（如缺乏外部营养素）时会开始自噬。然而，自噬启动的机制还没有完全阐明。作者研究发现ATG4B的去乙酰化在饥饿诱导的自噬启动中起着关键作用。ATG4B在饥饿期间通过脱乙酰酶SIRT2在K39处的脱乙酰化被激活。此外，饥饿以细胞周期蛋白E/CDK2抑制依赖的方式触发SIRT2去磷酸化和激活。同时，饥饿下调p300，导致K39处ATG4B乙酰化减少。K39脱乙酰化也增强ATG4B与前LC3的相互作用，从而促进LC3-II的形成。此外，作者使用Sirt2基因敲除小鼠的体内实验也证实，Sirt2介导的ATG4B在K39的脱乙酰作用可促进饥饿诱导的自噬启动。综上，作者揭示了一种乙酰化依赖性调节机制，该机制控制ATG4B在营养缺乏时自噬启动中的作用。

发表期刊：Journal of Autoimmunity   IF: 14.511

发表单位：同济大学医学院上海市第十人民医院炎症性肠病研究中心和消化科

吉凯助力：ETS-1 过表达慢病毒   CIRBP 干扰慢病毒

文章摘要：作为人类炎症性肠病（IBD）的易感基因，禽成红细胞增多症病毒E26癌基因同源物-1（ETS-1）如何调节肠粘膜免疫反应尚不清楚。作者研究了ETS-1在IBD发病机制中的潜在作用。研究发现，与健康对照组相比，活动期IBD患者的CD4+T细胞中ETS-1表达显著增加，TNF-α上调了ETS-1的表达，但抗TNF-β单克隆抗体治疗明显抑制了ETS-α的表达。Rag1中观察到更严重的结肠炎−/−与对照组相比，DSS暴露后用Ets-1^TgCD45RB^highCD4+T细胞重组的小鼠或Ets-1-Tg小鼠，其特点是炎症结肠中TNF-α和IFN-γ表达较高。Ets-1 Tg小鼠更容易发生AOM/DSS诱导的CAC，骨髓嵌合体进一步证明，固有层免疫细胞而非肠上皮细胞参与了结肠炎的发生。RNA测序和荧光素酶分析表明，冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）是ETS-1促进Th1细胞驱动免疫反应的功能靶点。一直以来，腹腔注射腺病毒-m-cirbp-shRNA可以改善三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的Ets-1 Tg小鼠结肠炎。研究数据表明，ETS-1在IBD患者中高度表达，并通过CIRBP促进Th1驱动的粘膜炎症。CIRBP可能成为治疗人类IBD的新靶点。

发表期刊：Autophagy   IF: 13.391

发表单位：复旦大学上海医学院放射医学研究所

吉凯助力：TMT蛋白质组学分析

文章摘要：多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的对放疗不敏感的脑恶性肿瘤。尽管据报道，巨自噬/自噬是延长放疗应激下肿瘤生存期的一个基本因素，但临床实践中仍缺乏与GBM放射抗性相协调的自噬生物标记物。在这里，作者建立了抗辐射GBM细胞，并使用串联质谱（TMT）定量蛋白质组分析鉴定了它们的蛋白质谱。发现SDC1和TGM2蛋白在抗辐射GBM细胞和组织中过度表达，导致RT预后不良。敲除SDC1和TGM2抑制自噬体与溶酶体的融合，从而增强GBM细胞的放射敏感性。照射后，TGM2与SDC1结合，并将其从细胞膜转运到溶酶体，然后通过其两个LC3相互作用区域（LIR）与LC3结合，协调自噬体和溶酶体之间的相遇，这应该是溶酶体EPG5识别LC3并随后稳定STX17-SNAP29-VAMP8 QabcR SNARE复合物组装的先决条件。此外，当与RT结合时，二氢胱胺（TGM2抑制剂）延长了GBM荷瘤小鼠的寿命。总的来说，作者的研究结果表明，在自噬体与溶酶体融合过程中，EPG5与SDC1和TGM2的栓结模式，为研究抗辐射性GBM的分子机制和治疗靶点提供了新的见解。

发表期刊：Molecular Therapy   IF: 12.91

发表单位：南京市丁家桥路87号东南大学医学院中大医院肾病研究所

吉凯助力：KIM-1 过表达慢病毒

文章摘要：肾小管上皮细胞(TECs)暴露于缺氧条件下会引发肾小管间质性炎症(TII)，但确切机制尚不清楚。在这项研究中，作者确定了低氧引起的肾小管损伤，这可以通过肾小管低氧诱导因子-1α和肾损伤分子-1（KIM-1）的表达来证明，缺血再灌注损伤（IRI）后，随着TII的发展，肾小细胞外囊泡（sEV）的表达量增加。有趣的是，KIM-1阳性肾小管被巨噬细胞包围，并与sEVs共同定位。在体外，低氧TEC中KIM-1的表达和sEV的释放增加，当sEV分泌的主要调节因子KIM-1或Rab27a沉默时，低氧诱导的炎症反应得到改善。此外，KIM-1被鉴定为介导TEC对低氧TEC衍生sEV（Hypo-sEV）的摄取。纳米流式细胞术检测到Hypo-sEVs中存在KIM-1配体磷脂酰丝氨酸（PS）。相应地，当KIM-1被敲除时，外源性Hypo-sEVs诱导的炎症反应减弱。在体内，外源性应用的Hypo-sEVs定位于KIM-1阳性肾小管，并加剧了IRI小鼠的TII。作者的研究表明，受损肾小管表达的KIM-1通过识别PS介导sEV摄取，参与缺氧诱导的肾小管炎症放大，导致缺血性急性肾损伤中TII的发展。

发表期刊：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research   IF: 12.658

发表单位：中国医学科学院和北京协和医学院国家癌症中心/国家癌症临床研究中心/肿瘤医院妇科肿瘤科

吉凯助力：circCCDC134 干扰慢病毒

文章摘要：转移是宫颈癌（CC）死亡的主要原因。环RNA（circRNAs）已被证明在肿瘤生物学中起着至关重要的作用。然而，circRNAs在宫颈癌转移中的表达和功能尚不清楚。研究结果表明，circCCDC134在细胞核中招募p65，并作为miR-503-5p海绵调节细胞质中MYB的表达，最终刺激HIF1A转录，促进CC生长和转移。总之，这些结果表明，circCCDC134是一个重要的治疗靶点，为探讨circCCDC134在CC中的致癌机制提供了新的调控模型。

发表期刊：Cell Death and Differentiation   IF: 12.067

发表单位：复旦大学上海医学院放射医学研究所

吉凯助力：SOCS2 过表达质粒  SOCS2 过表达慢病毒

文章摘要：放射抗性是肝细胞癌放射治疗失败的主要原因。肝癌放射抗性调控基因及其机制有待深入研究。在本研究中，通过RNA序列和生物信息学分析筛选出细胞因子信号转导抑制因子2（SOCS2），作为肝癌放疗的潜在预后预测因子，然后确定其在体内或体外促进肝癌的放射敏感性。同时，对溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的铁下垂负调控蛋白、细胞内脂质过氧化和Fe2+浓度的测定表明，高水平的铁下坠有助于HCC的放射增敏。此外，SOCS2和SLC7A11在不同放射敏感性的肝癌临床组织和肿瘤异种移植物中表达相反。从机理上讲，SLC7A11的N末端结构域被SOCS2的SH2结构域特异识别。而SOCS2-BOX区域的L162和C166可以结合elongin B/C化合物共同形成SOCS2/elongin B/C复合物以招募泛素分子。其中，SOCS2作为一个桥梁，将附着的泛素转移到SLC7A11，并促进SLC7A1的K48连接的多泛素降解，最终导致肝癌的铁沉降和放射增敏。作者首次证明高表达的SOCS2是通过促进SLC7A11泛素化降解和促进铁下垂来预测肝癌放射敏感性的生物标志物之一，这表明靶向SOCS2可以提高肝癌放射治疗的效率，改善患者的预后。

发表期刊：Theranostics   IF: 11.6

发表单位：深圳转化医学研究所、南方科技大学深圳市第三人民医院国家传染病临床研究中心肝病研究所等

吉凯助力：DDX56/MIST1/MECOM 干扰慢病毒

文章摘要：肝细胞癌（HCC）是肝脏的一种原发性恶性肿瘤，是全世界与癌症相关死亡的主要原因。然而，肝癌发生的遗传改变和机制尚不清楚。作者通过研究发现，肝癌组织中DDX56的表达升高，且这种升高与肝癌患者预后不良密切相关。在功能上，DDX56在体外和体内均能促进HCC细胞增殖，同时与MECOM通过在MIST1启动子上单甲基化H3K9（H3K9me1）促进HCC增殖，从而增强MIST1转录并随后调节PTEN/AKT信号通路，从而促进HCC的增殖。更重要的是，PTEN激活剂Oroxin B（OB）阻断了DDX56介导的PTEN-AKT信号通路，表明OB治疗肝癌患者可能是有益的治疗干预。此外，作者观察到ZEB1与DDX56结合并转录激活DDX56，导致HCC肿瘤发生。综上，这些结果表明，ZEB1-DDX56-MIST1轴在维持HCC恶性进展中起着重要作用，并确定DDX56是HCC肿瘤发生的潜在治疗靶点。