PLOS Med｜中国人2型糖尿病发病风险Biomarker新发现

2021-05-19 17:44:24, 小迈武汉迈特维尔生物科技有限公司

2型糖尿病(T2D)和相关并发症极大地增加了全球的死亡和残疾负担。由于其异质性，目前仍不完全清楚是β细胞功能障碍抑或胰岛素抵抗在T2D发病机制中起主要作用，特别是在β细胞功能相对较低的亚洲人群中。12月9日，发表在《PLOS Medicine》的最新研究成果 “Associations among circulating sphingolipids, β-cell function, and risk of developing type 2 diabetes: A population-based cohort study in China”首次在中国人群队列中发现最多种类的鞘脂可显著增加未来2型糖尿病的发病风险，且主要是经胰岛β细胞功能受损介导的。

鞘脂是一类结构和功能具有多样性的脂质分子，包括神经酰胺（Cers）、鞘磷脂（SMs）和鞘糖脂（GSLs）等。其中Cers可通过诱导胰岛素抵抗、损害β细胞功能和促进炎症，与糖稳态受损和2型糖尿病(T2D)的发展有关。目前鞘脂与2 型糖尿病的前瞻性研究仍较为缺乏，本研究的目的是评估中国人群中鞘磷脂与T2D发病的关系，并探讨其潜在机制。

入组人群：1974名中国人（826男；1148女），基线时无T2D；

随访6年，期间有529名受试者发展为T2D。

对基线时受试者的血浆样本进行脂质组分析，共定量到728种脂质，本研究仅选取了76种鞘脂类的数据用于后续分析，包括12种Cers、9种dhCers、43种SMs和12种GSLs。

基线特征

在6年多的时间里，26.8%（529/1974）的受试者发展为T2D。

鞘脂与T2D

分析发现14 种血浆鞘脂（4 种神经酰胺、9 种鞘磷脂及 1 种鞘糖脂）水平升高可显著增加 6 年后 T2D的发病风险（相对风险比值比：1.14-1.21），其中 11 种鞘脂为首次发现。

鞘脂网络分析

对76种鞘脂进行WGCNA分析，生成了5个模块。黄色模块由超长链的SMs组成，蓝绿色模块由长链的Cers和SMs组成，绿色模块由超长链的Cers和dhCers组成，棕色模块由GSLs组成，蓝色模块由hydroxyl-SMs组成。其中，含有饱和SMs的蓝绿色和黄色模块显示与T2D风险增加有最高相关性。

HOMA-B介导鞘脂与T2D的关联

HOMA-B指稳态模型胰岛素分泌指数，常用于评估胰岛β细胞功能。上述结果14种鞘脂中有13种与HOMA-B呈负相关，多重中介效应模型（Multiple mediation model）显示， 13种鞘脂与 2 型糖尿病风险的显著相关性主要经胰岛β细胞功能受损（HOMA-B）介导（比例: 11.19%-42.42%），而不是HOMA-IR, hsCRP和脂联素。同样，模块与T2D的关联也主要是由HOMA-B介导的。

此外，对1976名受试者进行了14种鞘脂的GWASs检测。通过整合全基因组关联数据，运用孟德尔随机化分析发现，Cer(d18:1/20:1) 与 2 型糖尿病风险可能存在因果关系。Cer(d18:1/20:1)共获得5个显著的SNPs，每增加1单位Cer(d18:1/20:1) ，T2D的风险增加1.15倍。