【ACMG 2026 前沿速递06】多组学破局：从“寻找变异”到“验证功能”

作为本系列的收官之作，我们将目光投向多组学（Multi-omics）与功能基因组学。当WES/WGS（全外显子/全基因组测序）无法给出确切答案时，RNA测序、甲基化分析以及长读长技术正在成为打破“诊断僵局”的终极武器。

ACMG 2026上，一个明显的趋势是：我们不再满足于仅仅发现DNA序列上的变异，而是迫切需要知道这些变异“干了什么”。 本期汇总的11篇摘要展示了RNA测序（转录组）、DNA甲基化（表观组）以及长读长测序（Long-Read Sequencing）如何协同作战，解决那些标准基因检测无法解释的“疑难杂症”。

当DNA层面发现“意义不明变异（VUS）”或怀疑存在隐匿的剪接突变时，RNA测序提供了直接的功能证据。

2.应用挑战：

临床上常遇到位于内含子深处或同义突变的VUS，生物信息学预测往往模棱两可。RNA测序直接展示了转录本的结构，是判断剪接影响的金标准。

但临床医生需注意：送检前务必确认目标基因在血液中是否有足够表达。 对于神经或肌肉特异性基因，血液RNA测序效能有限。

甲基化分析不再局限于印记疾病，正在成为全基因组范围内的通用诊断工具。

1.表观印记作为诊断工具：

• 解决未解之谜：对于WES/WGS阴性的孟德尔遗传病，全基因组甲基化分析能够识别出特定的“表观特征”，从而辅助诊断或将VUS重分类为致病变异（Abstract ID: P667）。

• 印记区域异常：新开发的算法能更精准地识别印记控制区域（ICR）的甲基化离群值，有效诊断Beckwith-Wiedemann综合征等印记障碍（Abstract ID: P143）。

甲基化检测正在经历从“科研”到“临床转化”的蜕变。对于那些表型典型但基因检测阴性的患者（如智力障碍、发育迟缓），全基因组甲基化检测正在成为继WES之后的二线或三线检测选择。它能捕捉到染色质状态的改变，这是传统测序无法触及的领域。

短读长测序在处理复杂结构和“定相”问题上存在短板，长读长技术正在填补这一空白。

1.定相（Phasing）辅助诊断：

• PTPN11 双变异解析：一名患有肥厚型心肌病的新生儿在 PTPN11 基因上发现了两个新发变异。通过长读长基因组测序，研究者直接确定了这两个变异位于同一等位基因（顺式，Cis）还是不同等位基因（反式，Trans），这对判断致病性至关重要，同时还直接获取了甲基化状态（Abstract ID: P385）。

• SLC1A4 隐性遗传确证：长读长RNA测序不仅验证了剪接异常，还直接证明了变异的复合杂合状态，一步到位完成了分子诊断（Abstract ID: P391）。

2.复杂结构变异（SVs）：

• MECOM 重排
  ：结合光学基因组图谱（OGM）和靶向RNA测序，成功解析了传统核型分析遗漏的 MECOM 基因复杂重排，为血液肿瘤的预后分层提供了关键信息（Abstract ID: O14）。

过去我们判断“复合杂合突变”往往需要验证父母（Trio），既耗时又费力。长读长技术能够直接在先证者样本中实现物理定相，明确变异来源。这对于急需诊断的新生儿重症监护（NICU）场景具有极高的时效价值。Illumina最新推出的TruPath™ Genome，在定相以及复合杂合的识别上具有特殊优势，并且相对于长读长测序更具性价比，相关报道在本系列的第一篇有案例阐述，感兴趣的同仁们可回溯2026 ACMG 前沿速递01期。

ACMG 2026前沿速递

系列结语

从微观变异到宏观健康：精准医学的闭环

历经五期，我们通过近60篇ACMG 2026的前沿摘要，梳理了遗传学领域的最新脉动：

1. 前沿技术：TruPath™ Genome新技术的真实应用展示以及WGS-CardioSeq队列

2. 携带者筛查：从简单的“查基因”进化为“查风险”。

3. 产前遗传学：NIPS向全基因组和单基因病扩展，产前诊断开始指导宫内治疗。

4. 快速诊断：已扩展至除NICU之外的CICU, PICU以及成人ICU，显现速度影响生命的意义。

5. 新生儿筛查：基因组筛查（gNBS）正在改写“早诊早治”的定义，让预防跑在症状前面。

6. 多组学诊断：RNA、甲基化和长读长技术正在攻克最后的“诊断堡垒”。

未来的医学遗传学将不再是单一技术的单打独斗，而是多模态数据的融合。对于临床医生而言，挑战在于如何在这个工具箱日益丰富的时代，为患者选择最合适、最具成本效益的检测路径。