在多组学时代的队列研究中，每个分子层次都代表了生物学信息的一个独特维度，共同揭示生命过程与疾病机制的不同剖面。

而表观遗传组回答的是一个独特问题：环境和时间如何改变疾病风险轨迹，这使其成为连接遗传基础与功能变化之间的关键桥梁。相较于基因组的终身稳定性，DNA甲基化既具有一定稳定性和累积性，又对环境暴露敏感，使其成为少数既适合大规模队列，又能够反映动态风险变化的分子层级之一。

因此，在多组学体系中，表观遗传组逐渐被视为：连接遗传风险与实际疾病发生之间的重要中间层。

在队列研究的多元化版图中，表观遗传组学并非在所有疾病领域“均匀发光”。其环境敏感性、细胞命运调控性、以及动态可逆性，决定了它在以下疾病队列中具有确定性的应用价值。

在自然人群队列研究中，疾病风险往往来源于长期复杂的环境暴露，例如饮食结构、空气污染、生活方式以及心理压力等因素。然而，这些暴露因素往往难以精确量化，也难以长期追踪。基因组学能够揭示个体遗传易感性，但由于DNA序列终身稳定不变，因此难以反映环境因素的影响。表观遗传修饰可以在基因组上留下环境暴露的“分子印记”。

例如，吸烟暴露会在AHRR和F2RL3等基因位点产生稳定的甲基化变化，这些位点已被广泛证实是吸烟暴露的表观遗传标志物，即使在个体戒烟后仍可在一定时期内检测到相关甲基化模式变化^[1]。在2型糖尿病、慢阻肺等强环境相关性疾病中，表观遗传修饰的核心价值在于其对生活方式累积效应的量化能力^[1]。Riccardo E. Marioni等人在《PLOS Medicine》上的一项覆盖18，413人的大样本研究揭示：在14种疾病的患病分析中，90%的显著甲基化关联集中在2型糖尿病、慢阻肺和慢性疼痛这三种疾病（图1）。这说明，甲基化信号很大程度上介导了吸烟、饮食、体力活动等环境暴露对疾病风险的传导^[2]。

图1 Generation队列14种常见疾病患病状态的表观基因组关联分析

《Journal of Clinical Medicine》的一篇系统综述，系统评估了表观遗传时钟及表观遗传评分在预防医学中的应用价值。研究证实，基于DNA甲基化推算的生物学年龄较实际年龄在预测全因死亡率、认知功能衰退及心血管不良结局方面具有更高的灵敏度和准确性（图2）。以Horvath时钟、GrimAge、PhenoAge及DunedinPACE为代表的一系列表观遗传时钟，能够有效捕捉个体间衰老轨迹的异质性，识别出那些呈现加速衰老表型的高风险人群^[3]。这一能力对于推动健康干预策略从“病后治疗”向“病前预防”的范式转变具有里程碑式的意义，为实施精准化的早期干预提供了科学依据。

图2 整合表观遗传时钟、EpiScores和人工智能的多层框架，通过将生物学衰老指标与疾病特异性甲基化标志相结合，实现模块化风险分析。

这一优势让表观遗传组成为自然人群队列中从“普适预防”向“精准预防”转变的核心工具，既能作为客观的暴露生物标志物，助力研究者更准确地评估环境因素对健康的长期影响。也能有效识别加速衰老的高风险人群、为制定个体化健康管理策略提供科学依据。

慢性疾病（如心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等）的发生发展是遗传因素与环境因素长期交互作用的结果，且通常经历多年甚至数十年的渐进过程。传统研究方法多依赖临床指标监测疾病阶段，难以解析其背后的分子调控机制。基因组研究虽然能够识别先天遗传易感位点，但无法解释环境暴露如何调控基因表达并推动疾病进展；转录组和蛋白组虽可反映疾病相关的分子变化，却难以追溯其上游调控来源，也不利于长期动态追踪。相比之下，表观遗传组能够随着环境变化和疾病进展发生调控变化，精准解析环境与基因交互机制，动态追踪疾病进程与干预效果。

Charlotte Ling等人基于瑞典ANDIS新发2型糖尿病队列的研究通过外周血表观基因组分析构建DNA甲基化风险评分，发现特定甲基化位点能够预测心血管疾病、慢性肾病和糖尿病视网膜病变等并发症风险，表明表观遗传标志物可在慢性疾病队列中用于追踪疾病进展并评估个体风险（图3）^[4]。Guido J. Falcone等人在《Nature Communication》上的一项研究基于美国Health and Retirement Study队列，通过DNA甲基化数据计算表观遗传年龄加速，并在横断面和前瞻性分析中发现其与卒中、痴呆和晚年抑郁等脑健康事件存在双向关联。进一步的孟德尔随机化分析支持表观遗传衰老与脑健康事件之间的潜在因果关系，表明表观遗传年龄指标可在慢性疾病队列中用于预测疾病风险，并帮助解析遗传因素与环境影响共同作用的机制^[5]。

图3 特定的DNA甲基化风险评分能够区分不同2型糖尿病亚型，并与未来并发症风险相关，提示其在糖尿病发生发展中具有重要作用。

《Clinical Epigenetics》上的一项研究基于 Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications（EDC）长期随访队列(超过30年)的表观基因组研究发现，多种DNA甲基化位点与未来心血管疾病发生风险显著相关，并且这种关联受到长期血糖控制水平的影响，提示表观遗传机制可能在代谢环境暴露与心血管疾病发生之间发挥重要调控作用（图4）^[6]。

图4 DNA甲基化与心血管疾病发生风险的表观基因组关联分析。

在肿瘤和精神疾病等专病队列研究中，一个重要挑战是疾病异质性。即使临床诊断相同，不同患者在疾病进展、治疗反应以及预后方面仍可能存在显著差异。传统研究方法仅能通过病理分期进行预后分层，存在“同病不同效、同层不同命” 的问题；基因组能发现肿瘤驱动基因，但无法解释肿瘤的异质性调控机制；蛋白组、代谢组虽能筛选肿瘤标志物，却难以实现早期预后分层和治疗效果的实时监测。表观遗传修饰具有细胞类型特异性和疾病状态敏感性，因此在疾病分子分型中具有重要价值。

佛罗里达大学研究团队在《Nature Communications》发表的一项研究，整合了11个独立队列共3314例急性白血病患者的甲基化数据，成功构建了急性白血病甲基化图谱。基于该图谱筛选出的38个关键CpG位点所构建的预后预测模型，其预测效能（AUC 0.69-0.71）显著优于传统临床风险分层标准（AUC 0.67），并能够有效识别按传统标准划分为“标准风险”组中的高危亚群（HR=4.37）（图5）。该研究不仅揭示了DNA甲基化修饰在急性髓系白血病表型异质性中的关键调控作用，更重要的是，研究者开发了基于纳米孔测序技术的快速检测流程，可在48小时内同步完成全基因组与表观基因组的综合分析^[7]。这一技术突破为表观遗传检测从实验室研究向临床应用的转化奠定了方法论基础，为实时监测疾病动态变化、指导个体化治疗决策提供了技术支撑。

图5 患者预后与急性髓系白血病表观基因组风险分层的多变量分析

表观遗传组在三类特色队列中的优势，并非否定其他组学的价值，而是其作为“分子枢纽”的独特属性，让其成为多组学整合分析的核心纽带。多组学整合的核心意义在于相互验证减少假阳性、通过因果推断揭示疾病机制、发现复杂生物标志物组合，而表观遗传组上承基因组的先天遗传信息，下启转录组、蛋白组、代谢组的功能表达与表型应答，是实现多组学数据有机整合的关键。

相较于单一组学研究的“盲人摸象”，以表观遗传组为核心的多组学整合，能更系统地解析疾病从 “先天易感-环境调控-分子表达-功能异常-临床表型” 的完整路径，让队列研究从“发现关联”向“揭示机制”转变，这也是华盛顿大学Mcdonnell基因组学研究所提出“临床组学”概念的核心内涵，即只有将分子数据与疾病机制、治疗反应和临床终点连接，才能让多组学研究产生真正的临床价值^[8]。

基于表观遗传组的核心优势及多组学整合逻辑，搭建适配精准医学的多组学队列研究方法学框架，需遵循“分层设计、以表观为核心、整合优化、纵向追踪”的核心原则：

多组学整合的意义，并不在于技术叠加，而在于更完整地理解疾病发生路径。如果说GWAS帮助研究者回答了：谁具有遗传风险，那么表观遗传组正在帮助回答另一个更加关键的问题：这些风险在真实人群中是如何被环境放大或缓冲的。

随着大型队列逐步进入多组学时代，表观遗传组正在从辅助维度，逐渐转变为解释复杂疾病风险的重要组成部分。未来的队列研究，可能不再只是：GWAS + 临床数据，而是： GWAS + 表观遗传 + 多组学整合, 以更完整地理解疾病从遗传易感到实际发生的全过程。

在这一趋势下，表观遗传组的价值，也将从研究补充维度，逐步成为队列研究的重要基础维度之一。在当前实践中，大规模队列表观遗传研究主要基于DNA甲基化微阵列平台开展，其原因包括成本可控、跨队列可比性高以及适合万人级研究设计。

这一趋势也正在全球科研界形成共识。即将举办的Innovation Symposium 2026所关注的研究方向，正是这一变化的一个缩影：

表观遗传组正在从辅助维度，走向队列和疾病研究的重要基础维度。

本文转自测序中国公众号