PLOS Med｜转录组+代谢组又一力作——阿尔兹海默症转甲基化及多胺通路代谢失调

 ● 期刊：PLOS Med

 ● IF=11.048

 ● 发表时间：2020-01

越来越多的证据表明，阿尔茨海默症（AD）是一种普遍的代谢紊乱，多种代谢途径失调是其潜在的发病机制。了解AD与代谢紊乱的关系，对于发现疾病治疗的新靶点至关重要。本文中，研究者探究了AD发病机制是否与脑转甲基化和多胺通路的失调有关。

 研究路线 

 研究结果 

>> 1. 脑组织代谢物浓度及其与AD的关联

研究者通过靶向代谢组对脑组织样本中130个代谢物进行了定量检测，基于研究背景，锁定了参与转甲基化及多胺通路的26个代谢物作为重点关注对象，并根据其参与的反应将它们分为6类蛋氨酸循环、转硫酸化和谷胱甘肽合成、多胺合成与分解代谢、尿素循环、谷氨酸-天冬氨酸代谢以及神经递质代谢。接下来，研究者按类别分析了代谢物浓度的组间差异(图1)，代谢物浓度与神经炎斑块和神经纤维病理学之间的关系(图2)。

图1 代谢物浓度的组间差异

图2 代谢物浓度与神经炎斑块和神经纤维病理学之间的关系

>> 2.基因表达

转录组数据来源于公开的微阵列基因表达数据集，先前研究表明内嗅皮层(ERC)和海马是阿尔茨海默病的主要病理区域，因此研究者对来自ERC(AD：n = 25，CN：n = 52)和海马(AD：n = 29，CN：n = 56)的基因表达数据进行了集中分析。研究者首先整理出了参与上述6个代谢通路的关键基因71个。

为了证实ERC和海马区域基因表达与本研究中进行代谢组学检测的ITG和MFG区域基因表达相关，研究者检测了上述71个基因在ERC和海马区域的表达与ITG和MFG区域表达之间的关系，结果发现其确实存在显著的相关性。基因表达分析发现ERC/海马区中参与转甲基化和多胺通路的33个基因表达水平在AD和CN组间存在显著改变（图3）。

图3  ERC和海马区基因表达差异

>> 3.蛋氨酸循环

AD患者ITG中胆碱浓度较低，SAM浓度较高。CHDH、BHMT2、SHMT1和MAT1A基因表达增加，MTR、AHCY和MTHFD1基因在AD患者海马/ERC的表达较CN减少。这些发现为蛋氨酸代谢作为神经退行性疾病的重要调节因子以及在一些动物模型中作为长寿的代谢决定因素提供了新的证据。

图4

>> 4.转硫酸化和谷胱甘肽合成

与对照组相比，AD患者ITG中半胱氨酸和谷胱甘肽的浓度升高。此外，AD患者CTH和GSS基因在海马/ERC中的表达减少。高水平的半胱氨酸(GSH合成的限速底物)表明，大脑中易受AD病理影响的区域更容易产生GSH。

图5

>> 5.多胺的合成和分解代谢

与CN相比，AD患者ITG中观察到更高浓度的精氨酸。AD中多胺分解代谢基因SAT1和SMOX表达增加，多胺合成基因SRM和ODC1在海马/ERC中的表达减少。在阿尔茨海默病中，多胺合成增加以及多胺分解代谢增强产生的活性醛类都有直接的细胞毒性作用。

图6

>> 6.尿素循环

与CN相比，AD患者ITG中可以观察到代谢物NAG的浓度降低，ARG2、ASL、ASS1、OAT和ODC1基因在海马/ERC中的表达减少。尿素循环的失调是阿尔茨海默病的一个关键代谢异常，它也可以影响其他生化途径。

图7

>> 7.谷氨酸-天冬氨酸代谢

与CN相比，AD患者ITG中代谢物NAA浓度降低，FH、MDH1、MDH2、GLS2和GOT2基因在海马/ERC中的表达减少。研究发现，NAA浓度降低和GOT2表达减少进一步提示AD发病机制中线粒体能量产生受损。

图8

>> 8.神经递质代谢

与CN相比，AD患者ITG中代谢物GABA的浓度降低。GABA合成基因SAT1和MAOB表达增加，GLS2和OAT基因在海马/ERC中的表达减少。研究表明MAOB的上调可能是对神经元细胞内GABA生物合成降低的一种代偿机制。

图9

 研究结论 

本研究通过对脑组织样本进行靶向代谢组和转录组联合研究，发现了与阿尔茨海默病中的转甲基化和多胺途径相关的多个代谢网络的异常。研究表明细胞甲基化改变、甲基化途径通量增加、抗氧化防御机制需求增加、尿素循环中间代谢紊乱、天冬氨酸-谷氨酸途径破坏线粒体生物能、多胺生物合成和分解增加以及神经递质代谢异常均与AD相关。

图10  转甲基化和多胺代谢相关通路中代谢物浓度与基因表达的综合变化