SN | 总闻不到饭香？警惕！这个信号比手抖早10年预警帕金森

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最近，山东第一医科大学附属省立医院夏明、刘成程等学者在 Sensory Neuroscience 期刊发表了一篇重磅综述，系统解释了GPCR如何控制我们的嗅觉，以及嗅觉失灵如何成为多种疾病的“前哨站”。这篇推文帮你把干货拎出来。

摘 要

G蛋白偶联受体（GPCR）是哺乳动物中最大的膜蛋白家族，也是嗅觉信号转导的基石。通过检测气味分子并激活G蛋白依赖性和β-arrestin依赖性信号通路，GPCR调控嗅觉神经元的去极化、信号传递和适应性调节。本综述系统总结了GPCR在 嗅觉感知、信号网络调控以及嗅觉相关疾病（包括嗅觉功能障碍、神经退行性疾病和过敏性炎症）中的分子机制。此外，还重点介绍了新兴的治疗策略，如针对GPCR的偏向性配体以及基于干细胞的干预措施。未来的研究应优先阐明孤儿受体的功能，并推进精准治疗技术，以实现嗅觉相关疾病诊断和治疗的突破。

关键点

1.嗅觉的“第一道门”：GPCR中的嗅觉受体（OR）识别上万种气味分子，激活Gαolf-cAMP信号级联，产生神经冲动。

2.嗅觉失灵预警大病：帕金森病、阿尔茨海默病早期往往出现嗅觉减退，与多巴胺受体D2（DRD2）信号异常密切相关。

3.炎症与嗅觉的拉锯：过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎中，GPCR（如ADRB2、Gαi1/3）调控免疫细胞活化，加剧黏膜水肿和嗅觉损伤。

4.偏头痛患者的“恐香症”：降钙素基因相关肽受体（CGRPR）过度激活导致对气味异常敏感，成为偏头痛的典型特征之一。

5.治疗新方向：从靶向DRD2的外周鼻喷剂，到干细胞修复嗅觉上皮，再到针对孤儿受体的精准药物，GPCR正推动嗅觉障碍治疗进入新时代。

1. 研究背景：嗅觉不只是“闻味道”

嗅觉系统是人类最古老的感觉之一，但它远不止帮你闻饭香那么简单。嗅觉上皮中的嗅觉神经元（OSN）直接暴露在环境中，是大脑与外界化学信号的“第一道关口”。

GPCR是嗅觉信号转导的核心分子。人类基因组编码384种功能性嗅觉受体，每个OSN只表达其中一种，但通过组合编码，我们可以识别上万种气味。当气味分子与受体结合，激活Gαolf蛋白，进而产生cAMP，打开离子通道，最终产生神经冲动传向大脑。

然而，当这套“分子开关”失灵时，不仅闻不到味道，还可能预示着更严重的问题。

图2. 嗅觉病理生理学中的GPCR调节失衡。GPCR信号传导通路的调节失衡与嗅觉功能障碍有关。无论是GPCR还是其下游效应器的功能异常，都可能导致嗅觉功能障碍。

2.核心发现：GPCR如何连接嗅觉与全身疾病

本综述系统梳理了GPCR在多种嗅觉相关疾病中的角色，主要发现包括：

2.1 嗅觉减退是帕金森病的“前哨站”

帕金森病（PD）患者在出现典型运动症状前5-10年，往往已有嗅觉下降。关键在于多巴胺D2受体（DRD2）——它在鼻腔嗅觉神经元中也有表达。PD早期DRD2信号异常亢奋，过度抑制了嗅觉反应。动物实验证明，鼻内滴注DRD2拮抗剂可迅速恢复嗅觉敏感度。这意味着鼻腔局部给药可能成为早期干预PD的新窗口。

2.2 慢性鼻窦炎与过敏性鼻炎中的GPCR炎症网络

56%-78%的慢性鼻窦炎（CRS）患者伴有嗅觉障碍。机制上，Gαi1/3信号促进肥大细胞脱颗粒，释放组胺和类胰蛋白酶，同时调控巨噬细胞极化，形成持续炎症微环境，阻碍嗅觉基底干细胞再生。此外，过敏性鼻炎患者树突状细胞中ADRB2表达上调，介导Th2型免疫反应。而人脂肪来源干细胞（hADSC）及其外泌体可通过调节Th17/Treg平衡，在动物模型中显著改善症状。

2.3 偏头痛的“恐香症”源于CGRPR 过度激活

许多偏头痛患者在发作间期对气味异常敏感（嗅觉过敏，OHS）。核心机制是降钙素基因相关肽（CGRP）与其受体CGRPR的过度激活，导致三叉神经感觉神经元过度兴奋。CGRPR拮抗剂已成为偏头痛预防治疗的明星药物，针对嗅觉过敏的鼻用制剂也在研发中。

表1. 与GPCR相关的嗅觉障碍及其治疗应用。

3.分子机制：GPCR的双重信号通路与嗅觉适应

GPCR通过两条主要通路调控嗅觉：G蛋白依赖性通路（快速信号传导）和β-arrestin依赖性通路（受体脱敏和内化）。在嗅觉适应中，短期适应（秒级）依赖钙-钙调蛋白抑制CNG通道；长期适应（小时级）则涉及转录重编程，下调嗅觉受体基因表达。

此外，GPCR还调控嗅觉上皮基底干细胞的增殖与分化。Lgr5+球状基底细胞（GBC）在Wnt/β-catenin信号下可分化为新神经元，而水平基底细胞（HBC）作为储备池，在Notch信号驱动下转化为GBC。这一机制为干细胞修复嗅觉障碍提供了理论依据。

图3. 嗅觉适应中的GPCR介导机制。在嗅觉适应过程中，短期适应通过调控CNG通道来调节钙离子内流，从而抑制刺激；而长期适应则下调嗅觉受体基因的表达。

4 .临床意义：从偏向性配体到干细胞治疗

4.1 偏向性配体：

传统GPCR药物同时激活G蛋白和β-arrestin通路，易产生副作用。偏向性配体可选择激活单一通路，实现精准治疗。例如针对TAAR5受体的G蛋白偏向性激动剂，既能改善嗅觉，又可避免快速脱敏。

4.2 鼻腔局部给药：

针对DRD2的拮抗剂直接滴鼻，绕开血脑屏障，起效快、副作用小，已在动物实验中验证。

4.3 干细胞修复：

人鼻腔中存在Lgr5+嗅觉干细胞。研究人员已成功建立小鼠和人嗅觉黏膜的3D培养体系，可大量扩增干细胞并分化为成熟嗅觉神经元。间充质干细胞（MSC）通过旁分泌神经营养因子和免疫调节，在过敏性鼻炎和创伤后嗅觉丧失的动物模型中显示出疗效。南京鼓楼医院已开展鼻内滴注MSC外泌体治疗难治性过敏性鼻炎的临床试验。

图4. GPCR介导的嗅黏膜保护机制。GPCR具有黏膜保护作用。它们通过GPCR-Gs-cAMP/PKA信号通路抑制NF-κB转录活性，并降低IL-6和TNF-α等促炎因子的表达；同时，纤溶酶原GPCR亚家族可上调IL-1α等抗炎因子的表达。此外，GPCR还通过Wnt/β-catenin通路调节干细胞的增殖与分化，并促进Lgr5+ GBCs细胞向嗅觉神经元的分化。

5 结论与展望

GPCR是嗅觉系统的“总开关”，也是连接环境化学信号与大脑认知、情绪、免疫的分子桥梁。从常见的感冒后嗅觉迟钝，到帕金森病的早期预警，再到偏头痛的“恐香症”，背后都有GPCR的精密调控。未来，随着孤儿受体的脱孤（人类约30%的嗅觉受体仍无已知配体）、偏向性药物设计和干细胞修复技术的成熟，我们有望实现“闻得清、防得早、治得准”。

如果你或家人感冒后长期闻不到味、对气味异常敏感，或者只是觉得“年纪大了鼻子不灵了”，请把这篇文章转给他。嗅觉减退不是小事，它可能是大脑最早发出的求救信号。

图5. 嗅觉记忆巩固中的GPCR介导的神经回路。GPCR介导嗅觉记忆：气味分子与嗅觉受体的特异性结合，通过内嗅-海马网络实现情境记忆的编码，而多巴胺系统在联想记忆的形成中起着关键作用。

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引用该文章：

Guo, Z., Du, H., Yuan, F., Dong, Y., Zhu, F., Liu, J., Li, C., Guo, X., Yang, Z., Qi, W., Xia, M., & Liu, C. (2026). G Protein–Coupled Receptors in Olfactory Signaling and Related Disorders: Mechanisms and Therapeutic Implications. Sensory Neuroscience, 2(1), e70023. https://doi.org/10.1002/sen2.70023

期刊简介

Sensory Neuroscience 是一本跨学科、综合性的学术期刊，涵盖分子生物学、细胞生物学、发育生物学、系统神经科学、行为科学、认知科学、计算神经科学、整合神经科学以及临床研究等多个领域。无论你是研究感官器官的解剖与生理，还是探索感官知觉的心理物理学与成像技术，亦或是通过建模与行为研究揭示感官反应的奥秘，这本期刊都为你提供了一个展示最新研究成果的平台。