从生物标志物发现到精准医疗：Orbitrap Astral Zoom赋能转化医学全流程

2026-07-07 10:01:04, 飞飞赛默飞色谱与质谱分析

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程光琴

近年来，随着精准医疗和个体化治疗的发展，转化医学（Translational Medicine）正逐渐成为生命科学研究的重要方向。如何将实验室中的发现快速转化为临床诊断、疾病监测和治疗决策工具，成为科研人员关注的核心问题。在这一过程中，赛默飞高分辨率质谱技术凭借其高灵敏度、高通量和深覆盖度优势，正推动蛋白组学从基础研究逐步走向临床转化。尤其是新一代 Orbitrap Astral™ 系列质谱平台 [1-2] ，通过突破性的扫描速度和灵敏度，为生物标志物发现、大规模临床队列研究以及精准医疗提供了全新的解决方案。

一、从“发现病原体”走向“预测疾病结局”

Orbitrap Astral Zoom助力感染性疾病诊断与预后研究:

感染性疾病的精准诊断长期面临一个重要挑战：传统检测方法往往只能回答“是否存在病原体”，却难以全面揭示患者当前的免疫状态以及未来的疾病进展风险。对于隐球菌感染这类高致死率真菌疾病而言，临床上尤其缺乏能够同时反映病原体负荷、宿主免疫应答和疾病预后的综合检测手段。

2025年10月《Molecular & Cellular Proteomics》期刊上发表了一篇题目为《Whole Blood Proteome Dynamics Defines Predictive Diagnostic and Prognostic Signatures of Cryptococcal Infection》[3] 的研究，研究者利用新一代Orbitrap Astral Zoom质谱平台，对隐球菌感染小鼠模型开展了全血双视角蛋白组学（Dual-Perspective Proteomics）分析。研究人员在无需血浆分离的全血样本中，同时鉴定到3067种宿主蛋白和160种真菌蛋白，实现了宿主免疫系统与病原体动态变化的同步解析。

实验流程及蛋白质组学分析概况

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值得关注的是，该研究不仅成功检测到大量低丰度病原体蛋白，其检测深度较团队此前工作提升约28倍，更首次构建了贯穿感染全过程的宿主—病原体互作图谱。研究发现，随着疾病进展，宿主免疫相关蛋白如Haptoglobin（结合珠蛋白）、Lipocalin-2（脂质运载蛋白2）、Eosinophil Peroxidase（嗜酸性粒细胞过氧化物酶）以及Cathepsin G等呈现显著动态变化。其中，Haptoglobin被证实与隐球菌感染密切相关，并通过Western Blot进一步验证了其表达升高，提示其有望成为新的感染诊断标志物。

隐球菌感染过程中宿主血液蛋白质组中的免疫调节

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与此同时，研究团队还成功追踪到多种与隐球菌毒力相关的蛋白，包括热休克蛋白、ATP合酶亚基以及与胞外囊泡释放相关的关键蛋白。这些病原体蛋白在感染早期即可被检测到，部分蛋白甚至在接种后1天便可识别，为感染的超早期发现提供了新的可能。

更具转化医学意义的是，研究进一步将蛋白组学数据与动物生存结局进行整合分析。结果显示，存活时间较长的个体表现出更强的宿主免疫激活特征，包括更高水平的Haptoglobin、Lipocalin-2和Cathepsin G；而死亡较早的个体则表现出更高水平的病原体毒力蛋白表达。研究据此提出了一种新的预后评估模型：通过同时监测宿主免疫反应和病原体毒力状态，有望在疾病早期预测患者未来的疾病进展风险。

这一研究充分展示了Orbitrap Astral Zoom在复杂临床样本中的超高灵敏度和深度覆盖能力，也体现了蛋白组学研究正在从传统的生物标志物发现阶段，逐步迈向疾病诊断、疗效监测和预后评估一体化的新阶段。未来，随着相关技术在临床样本中的进一步验证，基于全血蛋白组学的精准感染医学有望成为转化医学领域的重要发展方向。

二、从生物标志物发现到药物靶点开发

Orbitrap Astral Zoom赋能感染性疾病转化研究

如果说第一项研究解决的是“如何更准确地诊断疾病”，那么进一步理解疾病发生机制并寻找治疗靶点，则是转化医学迈向精准治疗的重要一步。 2025 年发表在《bioRxiv 》期刊上的重要研究《Spatiotemporal Dynamics of Cryptococcal Infection Reveal Novel Immune Modulatory Mechanisms and Antifungal Targets》[4] 则进一步展示了 Astral Zoom在疾病机制研究中的价值。研究人员利用Orbitrap Astral Zoom平台构建了隐球菌感染的时空蛋白组学图谱，系统解析了肺、脑和脾脏三个关键器官中的宿主—病原体互作网络。研究共鉴定超过9500种宿主蛋白和900余种病原体蛋白，实现了目前隐球菌感染研究领域最深层次的蛋白组覆盖。研究发现，肺部作为感染起始部位最早激活免疫反应，而脑组织则呈现与疾病进展密切相关的蛋白表达变化。

小鼠隐球菌感染模型肺组织、脑组织、脾脏蛋白质组分析

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同时，研究团队从大规模蛋白组数据中筛选出新的潜在抗真菌靶点CNAG_05069（QCR10），并通过基因敲除实验验证其与荚膜形成、黑色素生成及病原体存活能力密切相关。进一步结合AlphaFold结构预测与蛋白互作建模，研究人员设计出具有竞争性抑制潜力的候选肽段，为后续抗真菌药物开发提供了新的方向。

感染小鼠肺组织中鉴定的潜在新型抗真菌靶点的表型特征分析及竞争性抑制预测（点击查看大图）

此外，研究还发现结合珠蛋白（Haptoglobin）不仅可作为感染标志物，还直接参与宿主抗真菌免疫调控。当抑制巨噬细胞中的Haptoglobin表达后，隐球菌存活率显著升高，首次揭示了其在宿主防御中的重要作用。

结合珠蛋白（Haptoglobin）在识别隐球菌细胞及调节免疫系统中的作用研究（点击查看大图）

该研究表明，Orbitrap Astral Zoom不仅能够发现疾病标志物，更能够深入解析疾病机制、发现治疗靶点并辅助药物设计，展现了高深度蛋白组学在转化医学研究中的巨大潜力。

三、从蛋白组到糖蛋白组

Orbitrap Astral Zoom推动液体活检进入多组学时代

Orbitrap Astral Zoom的应用并不仅限于感染性疾病，其在肿瘤液体活检领域同样展现出巨大潜力。在一项针对肺癌早筛的最新研究《A Single-Aliquot, Enrichment-Free Workflow for High-Throughput Plasma Proteome and N-Glycoproteome Profiling》中 [5], 研究人员基于Orbitrap Astral Zoom平台建立了一套无需糖肽富集的血浆蛋白组—糖蛋白组联合分析流程，实现了从同一样本中同步获取蛋白表达和糖基化修饰信息。研究采用300例肺癌筛查队列样本，包括肺癌患者、良性肺结节患者和健康对照，通过23分钟DIA蛋白组学分析结合42分钟糖蛋白组学分析，实现约24例患者/天的临床检测通量。

血浆蛋白质组学与糖蛋白质组学联合分析流程

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该方法平均每例样本可鉴定3756个蛋白和1226个糖肽，累计发现4921种血浆蛋白，其中包括303个FDA批准药物靶点以及多种已知癌症相关蛋白。研究团队进一步在肺癌筛查队列中发现S100家族蛋白和Annexin家族蛋白在肺癌患者中显著升高，显示出良好的早期诊断潜力。

5天内分析300份血浆样本（每天60份）的蛋白鉴定覆盖概况（点击查看大图）

更重要的是，糖蛋白组学分析发现FN1、IGHG2、C3和MET等蛋白存在显著的位点特异性糖基化变化，而这些变化并未在总蛋白水平体现出来。这表明糖基化修饰能够提供独立于蛋白表达之外的疾病信息，为发现传统蛋白组学难以捕获的新型肿瘤标志物提供了重要途径。

不同临床组间的糖蛋白质组定量分析

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该研究表明，Orbitrap Astral Zoom不仅能够实现高通量、高深度血浆蛋白组学分析，还能够将糖蛋白组学纳入同一工作流程，为液体活检、癌症早筛以及精准医学研究提供更全面的分子信息，推动临床蛋白组学向多组学整合时代迈进。

总结：

从感染性疾病诊断与预后评估，到疾病机制解析与药物靶点发现，再到肿瘤液体活检和早期筛查，Orbitrap Astral Zoom正在不断拓展蛋白质组学在转化医学中的应用边界。其超高灵敏度、深度覆盖能力和高通量检测性能，使研究人员能够在复杂生物样本中同时获取宿主、病原体以及蛋白翻译后修饰等多维度信息，从而更加全面地理解疾病发生发展的分子机制。

近年来，转化医学研究正逐渐从单一生物标志物发现迈向多组学整合分析阶段。Orbitrap Astral Zoom不仅能够实现大规模蛋白组学研究，还为糖蛋白组学、单细胞蛋白组学、空间蛋白组学等前沿领域提供了强大的技术支撑。随着人工智能、生物信息学和临床大队列研究的不断融合，高深度蛋白组学有望成为精准诊断、个体化治疗和创新药物研发的重要基础设施。未来，Orbitrap Astral Zoom所代表的新一代质谱平台，将进一步推动蛋白质组学从实验室研究走向临床应用，加速实现从疾病发现、风险预测到精准干预的转化医学闭环，为精准医疗时代带来更多可能。

参考文献：

[1] DOI: https://doi.org/10.1101/2023.06.02.543408；《Parallelized Acquisition of Orbitrap and Astral Analyzers Enables High-Throughput Quantitative Analysis》

[2] DOI: https://doi.org/10.1101/2025.07.14.664789；《Higher-Throughput Proteome Profiling Enabled by Parallelized Pre-Accumulation and Optimized Ion Processing in the Orbitrap Astral Zoom Mass Spectrometer》

[3] DOI: https://doi.org/10.1016/j.mcpro.2025.101083；《Whole Blood Proteome Dynamics Defines Predictive Diagnostic and Prognostic Signatures of Cryptococcal Infection》

[4] DOI: https://doi.org/10.1101/2025.05.30.657021；《Spatiotemporal dynamics of cryptococcal infection reveal novel immune modulatory mechanisms and antifungal targets》

[5] DOI: https://doi.org/10.1101/2025.11.11.687106；《A Single-Aliquot, Enrichment-Free Workflow for High-Throughput Plasma Proteome and N-Glycoproteome Profiling》

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