“脂”等你来｜Science Advances综述大脑脂质组学：从功能到疾病（下篇）

在大脑研究中，脂质组学可用于发现脑疾病的早期诊断和预后的生物标志物，并了解大脑及其特定区域的生物学功能。近年来已有多篇研究报道了各种类型的脂质及其失调与神经退行性疾病和精神疾病有关。

大脑脂质代谢参与阿尔兹海默症淀粉样前体蛋白(APP)加工、β-淀粉样蛋白(Ab)产生和Ab聚集。已有研究表明阿尔兹海默症中胆固醇从星形胶质细胞转运到神经元的功能发生紊乱，这可能与APOE密切相关。APOE是主要的胆固醇载体，能够结合和清除Ab，先前的研究表明，一种APOE基因变异是AD的危险因素之一，且与胆固醇和鞘脂的改变有关。细胞膜的脂筏区富含胆固醇和鞘脂，其锚定与AD相关的跨膜蛋白，如β-APP裂解酶1（BACE1）和γ-分泌酶。先前研究表明BACE1和γ-分泌酶的蛋白活性受胆固醇水平的影响，提示胆固醇代谢对AD发生的作用。

鞘脂代谢与Ab低聚物Ab42的形成高度相关，鞘磷脂累积后降低γ-分泌酶的活性，因此Ab分泌减少。阿尔兹海默症患者酸性鞘磷脂酶和酸性神经酰胺酶水平明显升高，引起鞘磷脂形成减少和神经酰胺产生。神经酰胺稳定了BACE1并增加了其半衰期，从而增加了Ab的形成速率。糖鞘脂也有助于淀粉样原纤维的形成。总之，鞘脂影响APP的加工、Ab的产生以及随后的淀粉样蛋白聚集等过程。

磷脂与γ-分泌酶和参与APP加工的蛋白活性有关。以往对AD患者大脑的研究已经报道了各种类型的磷脂的变化，包括PC、PE和PI，以及磷脂代谢酶，如磷脂酶C（PLC）和磷脂酶D（PLD）。关于AD相关的认知障碍，磷脂转移蛋白的缺失导致PE和PI的减少，加速了细胞内Ab的积累和记忆功能障碍，表明磷脂代谢与APP加工之间存在相关性。

帕金森病是第二大常见的神经退行性疾病，主要发生在60岁以上的人群中。PD患者表现出的症状包括运动功能丧失，如震颤、运动缓慢、僵硬和平衡受损。除了运动症状外，认知改变在PD患者中也很常见，常常导致痴呆。在过去的几十年里，PD相关的细胞通路涉及氧化应激、内溶酶体功能障碍、内质网应激和免疫反应。

PD的显著特征是α-突触核蛋白（α-syn）的聚集，α-突触核蛋白是一种神经元蛋白，影响突触囊泡和神经递质释放的调节、路易小体的产生，以及多巴胺能神经元的缺失。正常生理状态α-突触核蛋白维持突触功能稳定，调节多巴胺的形成。但帕金森患者存在α-突触核蛋白异常聚集，形成路易体(即纤维化的α-突触核蛋白)和多巴胺能神经元丢失。

帕金森病患者的初级视觉皮层甘油三酯水平降低，甘油二酯水平升高。磷脂酶D1可通过自噬潮抑制a-syn积累，减弱其细胞毒性，而帕金森病患者磷脂酶D1活性降低。脂筏的脂质改变已在PD供体的人类额叶皮层中得到证实。

亨廷顿病又称亨廷顿舞蹈症，是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病。其特征是运动功能异常（舞蹈病和肌张力障碍）、精神并发症（焦虑和抑郁）和认知功能异常（痴呆）。亨廷顿蛋白(HTT)基因的突变是众所周知的HD病因。HTT基因和其他相关蛋白参与细胞内功能，如突触后信号传导、蛋白质运输和蛋白质聚集。

亨廷顿病患者纹状体和皮质中鞘氨醇-1-磷酸裂解酶1水平升高（鞘脂代谢过程中的关键酶），鞘氨醇激酶1水平降低，提示HD患者鞘脂代谢紊乱。此外，HD的人体研究还调查了神经胆固醇和胆固醇酯(CE)水平的紊乱。特别是，HD患者的尾状核和壳核已被证明含有升高的CE水平，这反过来减少了胆固醇积累。

SCZ是一种精神疾病，患者表现出思维和行为紊乱、幻觉和妄想的症状。它不能用抗精神病药物充分治疗。SCZ的神经生物学可以通过多巴胺能、谷氨酸能和血清素能信号通路的变化来解释。

研究发现，SCZ患者大脑皮质组织中膜磷脂成分异常，神经元细胞膜脂质组成的变化可能影响神经递质的储存和释放。与健康个体相比，SCZ患者中有10.4%的PFC（前额叶皮质）脂质的浓度发生了显著改变，这些变化可能会增加膜流动性。对SCZ血清样本中生物标志物的评估显示，SCZ患者中PE、PC和LPC的水平都较低，而SMs和大多数LPE的水平则高于对照组。

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