“脂”等你来｜Science Advances综述大脑脂质组学：从功能到疾病（上篇）

脂质是细胞膜的组成成分，主要由内质网中的酶合成。在所有人体器官组织中，大脑的脂肪含量仅次于脂肪组织，占其干重的50%。大脑脂质主要由胆固醇（30%）、甘油磷脂（49%，其中33%为磷脂酰胆碱，16%为磷脂酰乙醇胺）以及6%鞘脂等组成。

磷脂和鞘脂的合成是由脂肪酸诱发的。大脑主要产生饱和FAs，而其合成多不饱和FAs（PUFAs）的能力相对较差。因此需要从外周血液获得不饱和脂肪酸。二十二碳六烯酸（DHA）和花生四烯酸等不饱和脂肪酸调节突触可塑性和神经传递。

脑脊液通常包含从大脑扩散的初级代谢物，使其成为反映脑疾病病理的独特样本来源。脑脊液和血液中的脂质已被认为是AD、帕金森病（PD）和精神分裂症（SCZ）患者的潜在标志物。

大脑胆固醇占全身胆固醇总量的25%。胆固醇主要由星形胶质细胞产生，并通过形成富含胆固醇的脂蛋白（比如载脂蛋白E，APOE)转移到神经元中，被用于维持神经突起和突触连接。

大脑中的内源性胆固醇主要存在于髓鞘中。与其他组织相比，大脑中未酯化胆固醇的水平更高。大约1%的大脑胆固醇被酯化，并以脂滴的形式出现，将多余的胆固醇储存在细胞内。

中枢神经系统（CNS）中的大多数甾醇都是在原位合成的（除极少数例外，如血液游离胆固醇，主要是24-羟基胆固醇，可通过血脑屏障并渗透到CNS），因为血脑屏障在很大程度上阻碍了中枢神经系统和外周组织之间的甾醇交换，每天大脑和外周之间交换的比率低于1%，所以大脑中的胆固醇代谢可以被认为几乎独立于外周组织，因此，正常的胆固醇稳态对维持大脑功能很重要，其破坏可导致老年人的神经退行性疾病和认知缺陷。

甘油磷脂，包括PC和PE，是细胞膜的主要磷脂成分。它们组成的改变会影响神经膜的稳定性、渗透性和流动性，进而导致神经系统疾病。与其他组织一样，脑细胞的PC和PE通常控制着蛋白质的膜锚定。此外，磷脂酶A、C和D通过受体介导的甘油磷脂降解导致第二信使的产生，如DAG、肌醇1、4、5-三磷酸、溶血甘油磷脂、血小板活化因子和LCPUFAs。特别是，LCPUFAs是类二十烷和二十二烷的来源，在中枢神经系统中起着重要的神经保护和抗炎症作用。

鞘脂类，常见于神经系统，是细胞膜的重要组成部分，主要分成鞘磷脂、脑苷脂和神经节苷脂3类，参与神经发生和突触发生，维持大脑功能。脂筏中的鞘脂和胆固醇与跨膜蛋白的活性有关，而突触膜中的鞘脂与神经递质受体相互作用并调节它们的活性。

鞘脂类包括鞘磷脂（SM）、神经节苷脂、脑苷脂和硫化物，它们都来源于神经酰胺（N-乙酰鞘氨醇）。SM作为髓鞘的主要成分，在脑白质中含量较高；脑苷脂在白质中的含量也高于灰质。大脑中的大多数脑苷脂是半乳糖神经酰胺。糖突触由半乳糖神经酰胺和硫化物组成，参与髓鞘的长期稳定性。神经节苷脂是一种糖基部分含有唾液酸的鞘糖脂，在中枢神经系统中含量丰富，与细胞信号传导和神经保护有关。在神经元干细胞增殖过程中，细胞微域的神经节苷脂GD3最初与表皮生长因子受体共定位，然后，通过抑制糖基神经酰胺降解和N-乙酰-神经氨酸酶3（Neu3）的过表达来刺激神经母细胞的轴突生长。

多种技术已被用于脑脂质组学研究，包括核磁共振（NMR）光谱、荧光分析和质谱，这些技术在灵敏度和效率方面表现出不同的分析性能，至于选择何种技术取决于我们的研究目的。荧光分析法是量化特定脂质成分的最简单的技术，但不适用于脂质的深入分析。与质谱分析相比，核磁共振具有无损样品制备和详细的结构阐明能力，但灵敏度较低。而先进的质谱法，具有高灵敏度和高分辨率，可以深入分析包括异构体在内的大量脂质的组成和结构。

下图展示了基于质谱的脑脂质组学研究的简化工作流程。脑组织和生物液体，如血清、血浆和脑脊液，使用液-液提取方法，如Folch、Bligh、Dyer和甲基叔丁基醚或正丁醇/甲醇。非靶向和靶向方法都可用于脑脂质的分析，但对与脑疾病相关的脂质分子检测，或挖掘潜在生物标志物的研究，通常会基于三重四极杆（QQQ）质谱的多反应监测（MRM）来开展，该模式对于关键脂质分子的靶向定量非常有优势。

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