绘谱导读︱2021年10月代谢组学文献精选

生活方式和环境因素是导致血压升高的因素，研究发现肠道微生物群在高血压中发挥重要作用，但动态血压是否与肠道微生物群及其代谢物有关仍不清楚。本文对澳大利亚城市和地区未经治疗的高血压患者的肠道菌群、代谢组和受体的功能进行了研究。

(1) 本研究经遴选纳入69名（46名正常血压和23名高血压患者<13名隐性高血压>）进行16S rRNA测序，发现正常高血压患者与隐性高血压患者之间的肠道微生物组α和β多样性没有显著差异，在原发性高血压患者Acidamininococcus spp., Eubacterium fissicatena, Muribaculaceae spp含量较高，而Ruminococcus spp. , Eubacterium eligens含量较低；

(2) 根据肠道微生物组的基因途径和代谢组可以区分正常血压和高血压人群，即高血压患者血浆乙酸和丁酸含量更高，但其免疫细胞表达的短链脂肪酸激活的GPR43水平降低；

(3) 原发性高血压患者肠道微生物多样性没有发生显著变化，但其微生物基因途径却发生了显著变化，高血压受试者的GPR43水平较低，推测其对降压代谢物的反应迟钝。

Essential Hypertension Is Associated With Changes in Gut Microbial Metabolic Pathways. Hypertension. 2021. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17288.

成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)是与经典1型糖尿病(T1D)和2型糖尿病(T2D)具有某些相似遗传、免疫、代谢和临床特征的成人发病自身免疫性糖尿病，而目前在LADA患者中肠道菌群、代谢谱与LADA之间的关系仍有待确定。河南省人民医院袁慧娟教授团队运用多组学方法比较了LADA患者、经典T1D和T2D患者以及健康受试者的肠道微生物群和代谢谱，从而阐明了肠杆菌共生群(cag)、代谢模块和临床表型之间的关系。

(1) 本研究纳入年龄和性别匹配的30例LADA、31例T1D、30例T2D和29例健康者，通过16S rRNA测序鉴定肠道菌群，利用液质非靶向测定粪便和血清代谢物；

(2) LADA患者肠道菌群及其代谢产物的结构和组成明显不同，如短链脂肪酸产生菌Faecalibacterium spp., Roseburia spp.和Blautia spp.丰度显著降低，LADA患者的肠道菌群结构与GAD抗体阳性的T1D更为相似，鉴定了7个血清代谢物模块和8个粪便代谢物模块，这些模块在LADA组和其他组之间存在差异；

(3) 6个粪便代谢模块含二肽支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)和芳香氨基酸(酪氨酸和苯丙氨酸)与葡萄糖代谢相关参数呈负相关，与胰岛功能相关参数呈正相关；6个血清代谢物模块与糖代谢相关参数呈正相关，与胰岛功能相关参数呈负相关；

(4) LADA患者特有的肠道菌群及相关代谢产物与自身抗体、糖代谢、胰岛功能、炎症因子有关，可能与LADA发病有关，未来的纵向研究应探索是否调节肠道菌群和相关代谢物可以改变自身免疫性糖尿病的自然进程，以寻求新的治疗方法。

Characteristics of the Gut Microbiota and Metabolism in Patients With Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Case-Control Study. Diabetes Care. 2021. https://doi.org/10.2337/dc20-2975.

新型冠状病毒感染不仅导致肺部感染，同时对包括肠道在内的其他器官产生损害。目前已经证明肠道菌群可以通过调控宿主免疫机能以拮抗流感病毒感染，但是其否具有类似拮抗新冠病毒的能力，尚不清楚。本研究通详细分析肠道菌群功能改变以及菌群纵向动力学与疾病严重程度和免疫反应的关系，为新冠肺炎与肠道菌群变化的关系提供了重要的证据。

(1) 针对66名新冠病毒感染的抗生素初治患者和70名非新冠对照者，在住院期间和出院后一个月内收集一系列粪便样本（最多6次）。对其进行鸟枪宏基因组测序，评估了与疾病严重程度和血液炎症标志物相关的肠道微生物途径。发现与对照组相比，患有严重/危重疾病的新冠病毒-19患者的肠道微生物组功能发生了显著改变（P<0.001）；

(2) 测定了疾病解决前后粪便样本中微生物功能的变化，发现与对照组相比，患者肠道菌群组成对应有益代谢功能改变，其特征是肠道微生物组短链脂肪酸（SCFA）和L-异亮氨酸生物合成能力受损，尿素产生增多，功能损伤情况与疾病严重程度相关；

(3) 粪便代谢组靶向分析显示，在疾病缓解前后，新冠病毒感染患者粪便中SCFA和L-异亮氨酸的浓度显著降低。患者肠道SCFA和L-异亮氨酸合成功能受损持续至恢复后，持续超过30天；

(4) 缺乏SCFA和L-异亮氨酸生物合成与疾病严重程度和血浆CXCL-10、NT-proBNP、C-反应蛋白（CRP）浓度升高显著相关（均P<0.05，即其程度与机体炎症因子水平呈负相关。

Potential long COVID-19 gastrointestinal symptoms 6 months after coronavirus infection are associated with mental health symptoms. Gastroenterology. 2021.  https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.10.040. 

饮食干预可以改变在肿瘤微环境的代谢物的水平，低血糖饮食通常被认为是通过降低血糖和胰岛素水平来抑制肿瘤生长，但其他营养素的变化是否也有作用尚不清楚。本研究通过分析摄入两种不同饮食的小鼠揭示了饮食影响癌细胞的分子机制，还解释了为何限制卡路里会减缓机体肿瘤的生长。

(1) 首先探讨了热量限制（CR）与生酮饮食（KD）对小鼠肿瘤生长的影响，发现两种饮食都会导致血糖水平类似的降低，但只有CR抑制肿瘤生长。利用代谢组学方法分析了不同饮食的荷瘤小鼠血浆和肿瘤间质液（TIF）中的多种代谢物水平。发现KD并没有降低TIF血糖水平，而CR将TIF血糖降低一半。CR对TIF葡萄糖的影响可能在一定程度上有助于抑制肿瘤生长；

(2) 研究人员发现KD增加了血浆和TIF中的部分脂肪酸，但CR几乎降低了所有脂肪酸的水平。为了评估脂质剥夺如何影响细胞脂肪酸代谢，研究人员将细胞培养在只含有微量脂肪酸的去脂质培养基中。在脂质耗尽条件下培养的细胞中，脂质组学分析发现16:1（n-7）MUFA水平显著增加，癌细胞的增殖依赖于其上游硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）；

(3) CR和KD都抑制肿瘤的SCD活性，但CR引起特定MUFA/SFA比例失衡（降低），而KD维持MUFA/SFA比例，从而对肿瘤生长造成差异性影响；

(4) 还分析了胰腺癌患者饮食模式与其生存时间的关联，发现摄入的脂肪或会影响胰腺癌诊断后采取低糖饮食患者的疾病进展。

Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth. Nature . 2021. doi.org/10.1038/s41586-021-04049-2.

肥厚型心肌病 (HCM) 是一种复杂的疾病，部分原因是单个基因变异对肌节蛋白生物力学的影响。尽管在阐明肌节结构-功能关系方面取得了重大进展，但如何心脏能量代谢的改变与 HCM 表型联系起来的机制尚不清楚。本研究揭示了代谢信号紊乱和线粒体功能障碍是 HCM主要的致病机制。

(1) 纳入27名 HCM 患者和13名正常对照（供体心脏）的心肌样本，进行转录组、代谢组、脂质组、超微结构和功能成分的全面多组学分析；

(2) 在代谢组学结果中，主成分分析(PCA)显示HCM与对照组的明显分离。通路富集结果揭示一系列代谢通路的显著改变，包括脂质、氨基酸、碳水化合物和核苷酸，表明能量代谢整体失调；

(3) 脂质组结果中，HCM组显示出脂肪酸代谢紊乱、酰基肉碱的减少和游离脂肪酸的积累。HCM 心脏显示出整体能量失代偿，表现为高能磷酸盐代谢物 [ATP、ADP 和磷酸肌酸 (PCr)] 的减少以及参与肌酸激酶和ATP合成的线粒体基因的减少；

(4) 电子显微镜显示线粒体超微结构的严重破坏，嵴密度降低，这些形态变化与调节线粒体膜组织、呼吸链复合体组装和嵴形成的关键基因的下调有关；

(5) 线粒体异常与活性氧 (ROS) 升高和抗氧化防御降低有关。这些结果强调了通过改善代谢功能和减少线粒体损伤可能是减缓HCM进展的潜在靶点。

Altered Cardiac Energetics and Mitochondrial Dysfunction in Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2021. https://doi.org/10.1053/10.1161/circulationaha.121.053575.

新近的研究表明肠道菌群在肥胖中起着至关重要的作用，也有研究表明宿主基因影响微生物组。缺氧诱导因子(hypoxia -inducible factor, HIF)在调节肥胖中发挥着关键作用。作者之前发现肠道HIF-2α信号在肥胖期间被激活，然而肠道微生物群是否参与其中尚不清楚。本文研究发现肠缺氧诱导因子HIF-2α通过乳酸影响普通拟杆菌/扭链瘤胃球菌—胆汁酸—脂肪TGR5信号通路抑制白色脂肪产热的新机制。

(1) 对高脂饮食喂养一周的HIF2α^fl/fl（对照组）和HIF2α^△IE（肠特异性缺失HIF-2α）小鼠的盲肠内容物进行全基因组测序分析，发现HIF2α肠道特异性缺失可降低肠道B.vulgatus丰度，提高R.torques丰度。肠道和血清各类胆汁酸代谢组检测分析结果显示HIF2α^△IE小鼠中TCA、T-βMCA、DCA均显著提高；

(2) 比较HIF2αfl/fl和HIF2α^△IE小鼠盲肠提取物对B. vulgatus和R. torques生长的影响。确定乳酸是影响B. vulgatus生长的特定代谢物，其可直接促进B.vulgatus的生长。多项分析表明HIF-2α通过结合Ldha启动子中的HIF反应元件（HRE1）直接上调Ldha表达；

(3) 构建了TGR5^△Adipo（脂肪组织特异性TGR5缺乏）的小鼠模型。用两种胆汁酸（TCA和DCA）连续灌胃6周，发现TGR5^fl/fl小鼠体重、体脂含量显著降低，葡萄糖耐受性和胰岛素抵抗显著改善。同时TCA和DCA可增加寒冷条件下小鼠的直肠温度，能量消耗及基础氧气消耗率；

(4) 对小鼠进行6周的B.vulgatus灌胃，导致小鼠体重、体脂含量增加，胰岛素敏感性降低，而用R.torques组则与之相反。产热方面，与上述结果一致。这些变化可能是肠道特异性HIF-2α缺失通过胆汁-TGR5- UCP1/CKMT2轴诱导WAT产热的主要原因。

Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis. Cell Metab. 2021. doi: 10.1016/j.cmet.2021.07.007.

衰老是一个动态的、多方面的过程，由遗传变异、环境因素和随机过程之间的相互作用所驱动。遗传和环境（GxE）因素相互作用，在不同群体中导致代谢表型和寿命的差异。本研究通过对不同年龄、不同饮食、不同基因型的几百只小鼠进行转录组、蛋白质组和代谢组的肝脏多组学分析，以探索GxE和衰老的分子基础，研究与代谢变化相关的基因和通路。

(1) 对来自不同年龄（7至24个月）和饮食（低脂肪或高脂肪）的BXD小鼠（一种表型稳定并有着悠久的衰老、长寿研究的动物品系）群体的58个同基因品系的347个个体的肝脏进行转录组、蛋白质组和代谢组分析；以将分子变异与代谢特征联系起来；

(2) 饮食对893个转录本和1352个蛋白质的表达有显著影响，而1562个转录本和998个蛋白质的表达随年龄显著改变。尽管转录物和蛋白质变异之间存在显著的对应关系，但某些分子变化可能仅在转录组或蛋白质组水平上是明显的；

(3) 对与年龄相关性最强的转录本和蛋白质进行分析，筛选出两个衰老相关基因St7和Ctsd，在秀丽隐杆线虫中敲低其直系同源基因，缩短了野生型和突变长寿株的寿命；

(4) 根据每个独立变量将多组学数据分析为分离基因网络，提供对饮食和衰老影响的因果关系。稳定回归可以计算受两个或多个独立因果变量影响的关联的因果关系；

Multiomic profiling of the liver across diets and age in a diverse mouse population. Cell Systems. 2021. doi: 10.1016/j.cels.2021.09.005.

提取码：le9l

线粒体疾病起因于线粒体功能的原发性病理生理缺陷，特点是遗传异质性以及表型复杂，目前尚缺乏有效的治疗方法。线粒体代谢影响多种细胞生化过程，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH/NAD⁺)的稳态被认为细胞健康的主要因素。线粒体电子传递链（ETC）的破坏直接增加了NADH，并破坏了NAD⁺的再生。越来越多的研究表明靶向NAD⁺的再生以恢复NADH/NAD⁺稳态具有逆转线粒体疾病的潜在治疗价值。

(1) 近期，Liu et al. (2021)基于NAD⁺再生的假说，揭示了甘油-3-磷酸（Gro3P）的生物合成作为再生细胞质NAD⁺和NADH/NAD⁺比值恢复的新方法，利用线粒体疾病Leigh综合征（LS）小鼠模型证明了增强Gro3P的合成可改善小鼠健康和延长寿命；

(2) 线粒体ETC功能障碍如何导致疾病。已知线粒体可以产生ATP、代谢物、和活性氧（ROS），早期研究表明ETC功能丧失归因于ATP生成的减少或ROS生成的增加。近期有研究利用Ndufs4基因敲除小鼠揭示由于线粒体复合物 I的功能障碍，NADH/NAD⁺比值的恢复对治疗有益；

(3) Liu et al. 还发现Gro3P的生物合成可使NADH再生为胞质NAD⁺，揭示了线粒体功能障碍导致Gro3P穿梭机的补偿性活动，也有研究表明GDP1可作为一种维持细胞质NAD⁺/NADH比值的活性机制；

(4) Gro3P的生物合成与Ndufs4疾病模型相关的一方面是GDP1在大脑中表达最低。通过中枢神经系统的表达，利用Gro3P生物合成作为促进Ndufs4敲除中NAD⁺再生的治疗靶点。

The Gro3p factor: Restoring NAD⁺/NADH homeostasis to ameliorate mitochondrial disease. Cell Metabolism. 2021. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.006.

肠道菌群中的高产酒精肺炎克雷伯菌（HiAlc Kpn）已被证实是脂肪肝的致病因子，然而该菌在体内产生酒精的分解代谢途径尚不清楚。本文针对这一问题进行了研究，发现HiAlc Kpn通过2,3-丁二醇发酵途径将碳水化合物底物分解代谢产生乙醇和2,3-丁二醇，大量内源性酒精的产生是导致体内肝细胞脂肪变性的原因。

(1) 将分离到的Kpn菌株分为高产酒精（HiAlc）和中产酒精（MedAlc），这两种菌株的生长速度比低产酒精的标准菌株快，敲除乙醇脱氢酶必需基因的HiAlc Kpn W14菌株（W14Δadh）并构建小鼠模型；

(2) HiAlc Kpn在肠道生长过程中，参与2,3-丁二醇发酵途径的10个蛋白表现出较为显著的变化。脂肪肝FLD患者肠道中与高产酒精途径相关的关键酶表达水平较高，说明作为FLD主要诱因的HiAlc Kpn可通过2,3-丁二醇途径诱导内源性酒精的产生；

(3) 对灌胃HiAlc Kpn的FLD小鼠与对照组小鼠粪便进行挥发性有机物质的代谢组学检测（GC-MS），结果显示18种代谢物在灌胃HiAlc Kpn或者乙醇的小鼠中显著升高，其中6个代谢物主要在HiAlc Kpn组中变化显著。大多数富集的蛋白质和代谢物与2,3-丁二醇发酵途径相关；

(4) 与野生型W14菌株相比，产酒精能力减弱的W14Δadh菌株诱导小鼠脂肪肝的时间更晚、程度更轻。进一步证实，HiAlc Kpn通过2,3-丁二醇途径诱导产生内源性酒精，促进脂肪肝病。

High alcohol-producing Klebsiella pneumoniae causes fatty liver disease through 2,3-butanediol fermentation pathway in vivo. Gut Microbes. 2021.   https://doi.org/10.1080/19490976.2021.1979883.

已有的研究发现肥胖人群会出现记忆力减退等认知障碍，体重指数（BMI）与成人的记忆力特征呈负相关性。由于肥胖会导致肠道菌群发生改变，而学习和记忆功能与特定的微生物和代谢物有关，但具体关联尚不清楚。本研究探索了肠道菌群与记忆功能的关系，以及肥胖带来的影响发现肥胖会通过影响肠道微生物的组成和一些芳香族氨基酸（AAA）的代谢，导致短期和工作记忆能力下降。

(1) 研究人员在116名中年人群（其中65名肥胖，51正常体重）中测验其认知能力，还使用MRI不同大脑区域体积进行了评估，并与其肠道微生物组进行相关性分析。结果发现两者存在相关性，比如厚壁菌门的梭菌属等与认知能力，以及与言语和学习记忆相关的左海马体体积呈正相关性，另外与芳香族氨基酸（AAA）代谢和一碳代谢等相关的菌群产生的化合物，例如核黄素、叶酸、维生素B12等也与记忆相关；

(2) 研究人员基于代谢组学分析对血浆和粪便代谢物与记忆功能间是否存在相关性进行研究，发现血浆和粪便中的AAA（色氨酸，酪氨酸和苯丙氨酸）及其分解代谢物以及甜菜碱水平，与记忆能力存在关联。肥胖会通过影响肠道微生物对AAA等的代谢进而导致记忆功能受到损伤；

(3) 随后研究人员将11名肥胖且低记忆能力和11名非肥胖且高记忆能力受试者的肠道微生物移植到小鼠肠道中，利用V型迷宫测试小鼠的记忆能力，发现与对照相比，移植肥胖者菌群的受体小鼠的短期记忆功能发生下降，同时其芳族氨基酸（AAA）和叶酸的代谢以及前额叶皮层（PFC）中与肠道细菌相关的炎性基因的表达发生了相应的改变。

Obesity Impairs Short-Term and Working Memory through Gut Microbial Metabolism of Aromatic Amino Acids. Cell Metabolism. 2020.  doi:10.1016/j.cmet.2020.09.002.

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