客户案例 | Cell Metab“龙”重揭秘他汀类药降胆固醇的同时偷偷升血糖背后的机制

2024-02-28 12:04:40, 麦特绘谱麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

他汀类药物是目前使用最广泛的降胆固醇药物，是动脉粥样硬化性心血管疾病预防和治疗的基石。然而，他汀类药物引起的不良反应也引起了广泛关注。此前多项研究显示，肠道菌群结构和功能的变化参与了肥胖和胰岛素抵抗等代谢性疾病的发病过程；他汀类药物使用后患者肠道菌群的构成发生改变。然而，他汀用药后导致的肠道菌群改变，是否参与他汀致糖代谢紊乱的发生？其具体机制如何？

近日，西安交通大学第一附属医院吴岳教授、袁祖贻教授团队与香港中文大学于君教授团队在Cell Metabolism杂志发表题为 Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1levels in a microbiota-dependent manner 的研究论文，揭示了他汀类药物通过降低肠道梭状芽孢杆菌，抑制鹅去氧胆酸 (CDCA) 向熊去氧胆酸 (UDCA) 转化，引起肠道胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 分泌减少，导致机体糖代谢异常和胰岛素抵抗。（麦特绘谱提供非靶向代谢组学和胆汁酸靶向定量检测服务）

研究思路

图1. 技术路线图

研究发现

1. 临床检测：服用他汀的患者总胆固醇 (TC) 和低密度脂蛋白(LDL)即显著降低，4周后出现胰岛素抵抗，且血清GLP-1浓度显著下降。

2. 代谢组学检测：他汀类药物治疗后，代谢物变化大量富集于胆汁酸生物合成通路，并随着时间延长，粪便中CDCA占比逐渐增加而UDCA占比下降，CDCA/UDCA比值显著升高，与胰岛素抵抗和GLP-1分泌减少伴随发生。

图2. 代谢组学分析结果

3. 肠道菌群检测：服用他汀后，梭状芽孢杆菌属细菌丰度明显下降，且梭状芽孢杆菌属多种细菌丰度与HbA1c、胰岛素、c肽、HOMA-IR和GLP-1呈负相关；且催化CDCA向UDCA转化的关键酶——7α-羟类固醇脱氢酶（7α-HSDH）的基因水平逐步下降。

图3. 梭状芽孢杆菌富集水平、CDCA向UDCA的转化及葡萄糖稳态

4. 动物模型验证：小鼠模型上，他汀药物能够引起糖耐量异常和胰岛素抵抗，降低血清GLP-1水平，且梭状芽孢杆菌数量减少了，7α-HSDH也呈时间依赖性下降。

5. 粪菌/单菌移植：将服用他汀类药物6个月以上患者的肠道微生物群移植到C57BL/6小鼠身上，小鼠表现糖耐量受损，粪便胆汁酸中UDCA降低，CDCA增加；将梭状芽孢杆菌定植到无菌小鼠体内，他汀药物诱导的不良效果得到了恢复；给予他汀治疗的小鼠UDCA干预也改善了小鼠糖代谢。

图4. 梭状芽孢杆菌定植恢复他汀诱导的葡萄糖不耐受

6. 临床验证：招募5名使用他汀类药物超过6个月且HbA1c较基线显著升高的患者，给予UDCA 500mg/d口服干预，随访2个月后，HbA1c水平及血清胰岛素、C肽、GLP-1水平均显著降低，且肝功较前有所改善。证实UDCA可以恢复受损的葡萄糖水平，而不会影响他汀的降胆固醇作用。

图5. 研究概况图

研究小结

本研究揭示了他汀类药物通过降低肠道梭状芽孢杆菌，抑制CDCA向UDCA转化，引起肠道GLP-1分泌减少，从而导致机体糖代谢异常和胰岛素抵抗这一调控方式。同时，该研究的主要贡献还在于提出在他汀类药物广泛使用的现状下，UDCA的联合使用可能是一种不改变他汀降脂疗效同时降低糖耐量异常副作用的联合用药新手段。

参考文献

Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1levels in a microbiota-dependent manner. Cell Metabolism. 2024.

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