JAMA | 情绪病不容忽视-双相和单相抑郁症的代谢组学生物标志物

双相情感障碍（躁郁症、Bipolar disorder, BD）影响全球大约1%的人口，BD患者既有躁狂发作，又出现抑郁发作，由于临床症状重叠和缺乏客观的诊断工具，BD极易被误诊为重度抑郁症（Major depressive disorder, MDD）。迄今为止的研究面临了某些情况限制，如在已确诊BD患者中识别疾病生物标志物时被药物影响所混淆，或者研究人群可能处在不同的症状极性，或者缺乏独立验证队列。

2023年10月25日，英国剑桥大学的Sabine Bahn教授及其研究团队在JAMA Psychiatry杂志发表题为“Metabolomic Biomarker Signatures for Bipolar and Unipolar Depression”的研究文章，该研究收集了241名BD或MDD患者干血斑（dried blood spots、DBS）代谢组数据(通过手指刺破采集血液样本)，发现其中17种代谢物可以作为区分BD和MDD的生物标志物，其中，神经酰胺d18:0/24:1（Ceramide d18:0/24:1）关联性最强。

图1. 干血斑图示

●采集方便：操作简单，简单培训即可上手，无需医学技术人员

●侵入性小：无需静脉穿刺，几滴指血即可

●覆盖面大：样品稳定，便于运输，可扩大筛查和临床应用范围

所谓 "干血斑"（DBS），是指将受试者指尖血或足根血滴在样本采集卡上，室温干燥形成的血斑。通过DBS测定苯丙氨酸对检测苯丙酮尿症非常灵敏，从而为基于人群的新生儿疾病标志物筛查奠定了基础。在新生儿筛查领域之外，生物学领域也开始使用 DBS采样技术。如今，DBS 采样和分析技术已广泛应用于各种领域，包括新生儿先天性疾病筛查、传染病管理和治疗药物监测。鉴于DBS可以测定多种激素和相关生物标志物，心理神经内分泌学界对该技术非常感兴趣（https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2019.06.011)，绘云生物的新生儿胆道闭锁筛查也是使用的DBS（点此查看具体详情）

采样和分析的数据是作为英国Delta研究的一部分在2018年4月至2020年2月之间收集的。该研究旨在通过血液生物标志物和数字问卷数据，识别过去5年内被诊断为MDD且目前有抑郁症状的患者。年龄在18至45岁之间的英国居民，（患者健康问卷–9 [PHQ-9] 分数为5或更高），非妊娠期或哺乳期且无自杀倾向。参与者通过在线方式招募。

发现队列共包括241名患者，其中170名（70.5%）为女性，平均年龄28.1岁，67人（27.8%）被诊断为BD，174人（72.2%）被诊断为MDD。

验证队列共包括30名患者，16名（53%）为女性，平均年龄25.4岁，9人（30%）被诊断为BD，21人（70%）被诊断为MDD。

图2. 研究路线图

受试者需完成在线问卷，包括来自情感障碍问卷（MDQ）和心理健康量表（WEMWBS），总共包含635个问题。符合资格的受试者通过邮寄方式获得了DBS采集工具，并寄回空腹血液样本。样本使用基于高效质谱的代谢组学平台（MxP Quant 500；Biocrates Life Sciences）进行了630种代谢物的分析。

采用R语言4.2.2(R for Windows)。

使用极端梯度提升（XGBoost） 算法构建了诊断模型。

通过接收者操作特征曲线下面积（AUROC）来衡量和比较各模型的性能。

通过决策曲线分析评价临床预测模型的应用研究。

使用约登指数(Youden index)确定诊断阈值。

P值来自多重假设检验校正t检验，P<0.05被视为显著。

使用Pearson相关性分析(Pearson Correlation Analysis)评估代谢物与临床指标的相关性。

图3. 受试者工作特征曲线(AUROC)

基于生物标志物的模型在发现队列中显示出交叉验证AUROC为0.71（0.12；P<0.001）用于区分BD和MDD，验证队列中为0.73（0.06；P<0.001）。最终筛选出17个生物标志物，如下图中所显示的Hydroxysphingomyelin C14:1(羟基鞘磷脂 C14:1)、Tryptophan betaine（色氨酸甜菜碱）、3-IAA（3-吲哚乙酸）等，其中神经酰胺d18:0/24:1最显著的代谢物。同样，最相关的分析类别是鞘脂类物质。既往研究发现这些生物标志物主要与躁狂症状和精神病史有关。

图4. 生物标志物与临床精神病理指标的关系

该研究采用微创的样本采集方法（干血斑）和标准化的代谢组学平台对临床BD和MDD患者相关的症状进行代谢物表征。将生物标志物纳入基于患者自主提交数据的诊断模型中，可以增加模型区分情绪抑郁期间BD和MDD患者的能力。生物标志物主要与躁狂症状相关，也与之前观察的结果一致。研究结果强调了血液生物标志物在成功地补充情绪障碍的心理测量评估和提高疾病生物学理解方面的潜力。

Metabolomic Biomarker Signatures for Bipolar and Unipolar Depression. JAMA Psychiatry. 2023.

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