2021-06-09 10:44:25, 麦特绘谱 麦特绘谱生物科技(上海)有限公司
5月文献导读目录
1. Molecular Cell | ZMYND8调控甲羟戊酸通路并赋予YAP高表达肠癌患者代谢脆弱性
2. Cell Metabolism | 极低蛋白质饮食导致食物摄入减少和体重减轻与抑制下丘脑mTOR信号传导有关
3. PNAS | 厌氧肠道真菌是未开发的天然产物储藏库
4. Gastroenterology | 结直肠癌脂质组–肿瘤特异性脂质物种特征鉴定
5. Gut | 人参多糖通过调节肠道菌群来增强抗肿瘤免疫疗效
6. Diabetes Care | 二甲双胍影响肠道菌群与短链脂肪酸:一项随机试验
7. Circulation Research | 间歇性禁食通过重塑肠道微生物群发挥降压作用
8. Microbiome | NHPs中饮食、肥胖和肠道微生物对调控代谢的影响
9. Gut | 宿主肠道微生物群共代谢产物马尿酸作为代谢健康标志物和介质的人体和前临床研究
10. Cell Metabolism | 膳食脂肪代谢中的宿主-菌群相互作用
01
Molecular Cell | ZMYND8调控甲羟戊酸通路并赋予YAP高表达肠癌患者代谢
胆固醇代谢与大肠癌(CRC)紧密相关,由于缺乏CRC患者分型标准,临床上他汀类药物(胆固醇生物生成甲羟戊酸(MVA)通路的抑制剂)的治疗益处尚无定论。鉴于此,本研究揭示了 YAP(Yes-associated protein) 驱动的肿瘤中甲羟戊酸通路的代谢依赖。YAP 靶基因 ZMYND8 与 SERBP2 相互作用,激活甲羟戊酸通路,这些发现为应用甲羟戊酸通路抑制剂(他汀)治疗 YAP 高表达肿瘤提供了理论依据。
(1) 通过基于肠道类器官的CRISP/Cas9文库筛选,发现敲除 ZMYND8,抑制 Lgr5+ 细胞形成类肠器官的能力;
(2) 构建ZMYND8 缺失或过度表达小鼠,发现 ZMYND8 敲除可以抑制 Lgr5 +肠道干细胞(ISC)产生类器官的能力,而 ZMYND8通过表达逆转这一缺陷,大大加快了类器官的产生,表明 ZMYND8 促进 CRC 发生发展;
(3) 检测敲除和对照小鼠隐窝中的基因表达,并进行GO分析和KEGG分析,结果表明,ZMYND8 敲除后,参与甾醇代谢和 SREBP2 通路的基因组发生了最显著的改变,甲羟戊酸通路中的关键酶表达下调,胆固醇从头合成减弱。同时,qRT-PCR、代谢组学等实验也表明,ZMYND8 敲除后,减弱了胆固醇从头合成;
(4) 给ZMYND8 敲除细胞补充胆固醇可以恢复类器官的生成。相反,他汀药物阻断了胆固醇生物合成,抑制类器官形成;
(5) 染色体构象捕获(3C)分析结果表明,ZMYND8和SREBP2驱动增强子与启动子的相互作用,以促进介导复合物的募集,上调MVA通路基因表达,代谢组学分析表明MVA途径中的代谢物水平总体增加,包括MVA,MVA-5-磷酸(MVAP),焦磷酸香叶酯(GPP),焦磷酸异戊烯酯(IPP)、羊角甾醇和游离胆固醇,促进胆固醇的合成;
(6) 在 HCT116 细胞中使用一组靶向各种信号的化合物进行筛选,发现 ZMYND8 是 YAP 的下游靶基因。构建YAP 敲除和过表达小鼠,发现YAP 通过调控 ZMYND8 的表达激活MVA 通路,且 YAP 信号与相关基因表达呈正相关;
(7) 阿托伐他汀在抑制YAP高表达肿瘤方面比YAP低表达肿瘤更有效。
本研究的示意图
The ZMYND8-regulated mevalonate pathway endows YAP-high intestinal cancer with metabolic vulnerability. Molecular Cell. 2021. https://doi.org/ 10.1016/j.molcel.2021.04.009.
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