绘谱导读︱2021年5月代谢组学文献精选

胆固醇代谢与大肠癌（CRC）紧密相关，由于缺乏CRC患者分型标准，临床上他汀类药物（胆固醇生物生成甲羟戊酸（MVA）通路的抑制剂）的治疗益处尚无定论。鉴于此，本研究揭示了 YAP（Yes-associated protein） 驱动的肿瘤中甲羟戊酸通路的代谢依赖。YAP 靶基因 ZMYND8 与 SERBP2 相互作用，激活甲羟戊酸通路，这些发现为应用甲羟戊酸通路抑制剂（他汀）治疗 YAP 高表达肿瘤提供了理论依据。

(1) 通过基于肠道类器官的CRISP/Cas9文库筛选，发现敲除 ZMYND8，抑制 Lgr5+ 细胞形成类肠器官的能力；

(2) 构建ZMYND8 缺失或过度表达小鼠，发现 ZMYND8 敲除可以抑制 Lgr5 +肠道干细胞（ISC）产生类器官的能力，而 ZMYND8通过表达逆转这一缺陷，大大加快了类器官的产生，表明 ZMYND8 促进 CRC 发生发展；

(3) 检测敲除和对照小鼠隐窝中的基因表达，并进行GO分析和KEGG分析，结果表明，ZMYND8 敲除后，参与甾醇代谢和 SREBP2 通路的基因组发生了最显著的改变，甲羟戊酸通路中的关键酶表达下调，胆固醇从头合成减弱。同时，qRT-PCR、代谢组学等实验也表明，ZMYND8 敲除后，减弱了胆固醇从头合成；

(4) 给ZMYND8 敲除细胞补充胆固醇可以恢复类器官的生成。相反，他汀药物阻断了胆固醇生物合成，抑制类器官形成；

(5) 染色体构象捕获（3C）分析结果表明，ZMYND8和SREBP2驱动增强子与启动子的相互作用，以促进介导复合物的募集，上调MVA通路基因表达，代谢组学分析表明MVA途径中的代谢物水平总体增加，包括MVA，MVA-5-磷酸（MVAP），焦磷酸香叶酯（GPP），焦磷酸异戊烯酯（IPP）、羊角甾醇和游离胆固醇，促进胆固醇的合成；

(6) 在 HCT116 细胞中使用一组靶向各种信号的化合物进行筛选，发现 ZMYND8 是 YAP 的下游靶基因。构建YAP 敲除和过表达小鼠，发现YAP 通过调控 ZMYND8 的表达激活MVA 通路，且 YAP 信号与相关基因表达呈正相关；

(7) 阿托伐他汀在抑制YAP高表达肿瘤方面比YAP低表达肿瘤更有效。

The ZMYND8-regulated mevalonate pathway endows YAP-high intestinal cancer with metabolic vulnerability. Molecular Cell. 2021. https://doi.org/ 10.1016/j.molcel.2021.04.009.

关于食物中大量营养成分如何与体重控制有关的争论一直存在。先前的许多研究都强调脂肪和碳水化合物，但最近，蛋白质在蛋白质杠杆率假说中的作用被强调。这个想法认为动物摄取食物主要是为了达到蛋白质的目标，因此，随着饮食蛋白质水平的下降，他们会预测能量的过度消耗，导致正能量平衡和肥胖。由于在作者先前的研究中，蛋白质含量最低（5%）的小鼠的食物摄入量略有增加，因此可能没有将蛋白质含量降低到足够低的水平。本研究提出一种可能性，即可以通过药物手段抑制mTOR信号从而减弱节食减肥引发的饥饿感和食欲亢进现象，为人类通过节食手段减肥提供了新的可能。

(1) 设计10种饮食方案，其蛋白质含量从1%到20%不等，给小鼠喂养12周，结果发现低蛋白质饮食并不会导致食物摄入量增加，反而导致脂肪和体重显著降低，且葡萄糖耐受水平也显著提高；

(2) 检测每种组织中与脂肪形成减少和脂肪酸氧化增加相关的mRNA的表达水平，结果表明，低蛋白组中，肝脏和脂肪组织中脂肪酸和氨基酸代谢途径发生改变，包括脂肪酸合成基因，脂肪酸合酶（Fas），乙酰辅酶A羧化酶1（Acc1）被显著下调，且葡萄糖耐量增加，同时低蛋白饮食不会导致衰弱风险增加，并能改善记忆力；

(3) 对不同蛋白质含量饮食小鼠下丘脑进行RNA测序（RNA-seq）分析，结果表明影响最大的途径包括mTOR信号传导途径、饥饿信号传导途径、eIF2a信号传导途径和eIF4和p70S6K信号传导途径，且低蛋白饮食激活饥饿信号，抑制mTOR信号；

(4) 代谢组学分析表明低蛋白饮食可激活血清中与体重减轻相关的途径，包括血清天冬氨酸和甘氨酸水平与膳食蛋白质含量呈显著负相关，而苯丙氨酸，色氨酸，亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸均与膳食蛋白质含量呈显著正相关，且通路分析（IPA）结果表明，受影响最大的通路包括tRNA装载，苯丙氨酸分解代谢，谷氨酸受体信号传导、谷氨酰胺循环和瓜氨酸一氧化氮循环途径；

(5) 低蛋白饮食小鼠恢复到正常蛋白质饮食时，未出现像卡路里限制（CR）小鼠恢复正常食物时出现的食欲亢进现象；

(6) 向小鼠脑室注射AAV-S6K1靶向激活下丘脑中mTOR信号通路，可以抑制极低蛋白组小鼠的摄食减少和体重的下降，且与下丘脑GCN2，FGF21，TRPML1和NTS mTOR信号传导无关。此外，极低蛋白饮食的效果可以通过雷帕霉素治疗来模拟。

Very-low-protein diets lead to reduced food intake and weight loss, linked to inhibition of hypothalamic mTOR signaling, in mice. Cell Metabolism. 2021. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.01.017.

微生物的次生代谢物或天然产物启发了许多药物（抗生素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂）的开发。尽管已经从真菌中获得了宝贵的有价值的聚酮化合物和其他次生代谢产物，但发现的能力远非实现。厌氧真菌(新孢子菌纲)作为食草动物消化道的低丰度成员茁壮成长。厌氧肠道真菌的基因组特征不明显，没有广泛挖掘天然产物(如抗生素)的生物合成酶。本文研究了厌氧肠道真菌合成天然产物的潜力，该产物可以调节肠道微生物组中的成员。

(1) 首先分离并测序了四种厌氧肠道真菌的基因组，并对来自四个不同代表性物种的厌氧肠道真菌的天然产物进行了分类：粗壮厌氧菌(A.rostus)、粗壮直霉菌(Caecomyces Rorovis)、加州新卡氏菌(Neocallimastix Calforniae)和拟青霉属(Piromyces Finnis)。总共鉴定了146个基因，它们编码不同类型的天然产物的生物合成酶，包括非核糖体多肽合成酶（NRPSs）和聚酮合成酶（PKS）；

(2) 通过比较编码核心生物合成酶的基因与其他生物的相似性发现厌氧真菌的生物合成基因与细菌显示出最大相似性，表明肠道真菌基因组中天然产物的某些遗传潜力可能是由于它们进化所处的复杂微生物群落所致；

(3) 虽然好氧肠道真菌的某些核心生物合成基因与细菌或高等真菌同源，但大多数PKS是厌氧肠道真菌所特有的。分析结果表明PKS的相应基因簇包含直系同源的邻近基因，这表明每个家族中的聚酮可能都具有共同的功能。粗壮拟南芥、加州拟青霉和芬尼斯拟青霉的PKS基因系统发育树也证实了不同真菌属的PKS基因之间存在着密切的进化关系；

(4) 在植物生物量或可溶性底物的标准实验室生长过程中，四个菌株中26%的核心生物合成基因被转录。当四个真菌菌株生长在纤维二糖上时，通过蛋白质组学检测到30%的生物合成基因产物；

(5) 对真菌培养上清液进行液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)代谢组学分析，结果显示仅从粗壮厌氧菌中就检测到72种可能的天然产物。所有四株厌氧真菌产生的一种化合物被推测为聚酮相关的苯乙烯吡喃鲍明。分子网络定量分析了这些真菌之间串联质谱(MS/ MS)光谱的相似性，从而确定了厌氧菌特有的三组天然产物。

Anaerobic gut fungi are an untapped reservoir of natural products. Proc Natl Acad SciU S A. 2021. doi: 10.1073/pnas.2019855118.

结直肠癌(CRC)是全球发病率和死亡率的主要原因之一。尽管最近在治疗、预防和早期发现方面取得了进展，但远处转移患者的预后很差，5年生存率仅为10-14%。脂质代谢失调是癌细胞的一个标志，有研究表明乳腺癌、肾癌、肺癌和肝癌等癌症类型的脂质组学特征显著改变，并且在CRC组织中存在脂质种类的改变，但其致癌的因果关系尚不清楚。本文基于发现队列和验证队列的研究，发现脂肪酸合成酶的表达水平在结直肠癌组织中上调，而三酰甘油（TG）谱可以作为预测结直肠癌的可靠预测参数，对于建立新型结直肠癌预后模型具有参考价值。

(1) 收集来自三个队列的样本集，其中包括在两个不同中心招募的总共154例原发性CRC患者。队列CI（发现队列）包括106例患者（慕尼黑，德国），中位随访期为78个月（n = 41例肿瘤和匹配的正常组织）；验证队列CII，来自同一临床中心的28例患者（n = 24个具有匹配组织的患者）；和队列CIII，来自20位患者的独立数据集（德国基尔大学）；

(2) 电喷雾电离结合串联质谱（ESI-MS / MS）和高分辨率质谱（HR-MS）对发现队列（CI）中匹配的未患病的粘膜和肿瘤组织进行定量全面脂质组分析，结果显示肿瘤组织与正常组织之间的甘油，甘油磷酸和鞘脂之间存在显着差异。与CII队列的比较分析显示，甘油磷脂表现出较高的患者间差异，并受到分析前条件的强烈影响，而甘油酯和鞘脂则表现出更强健的作用；

(3) 对来自CI的样本进行了基于LASSO罚分的5倍交叉验证回归模型，并在CII、CIII队列上进行了验证。结果显示在两项验证研究中，鞘磷脂（SM）和三酰基甘油（TG）物种的特征均可将癌性组织与未患病组织显著区分；

(4) 通过qPCR分析了109名CI和II患者的脂肪生成酶的mRNA表达，显示在CRC中，脂肪合成酶（FASN）明显上调，FASN基因的表达对预后不利。随后根据CI和CII的术后随访数据，进行生存分析结果表明TG种类可对CRC患者进行无事件生存率（EFS）预测，发现TG与淋巴管浸润显著相关。在小鼠消化道癌中基本上是保守的，但与微卫星状态、KRAS或BRAF突变或T细胞浸润无关。

The colorectal cancer lipidome-identification of a robust tumor-specific lipid species signature. Gastroenterology. 2021. doi: 10.1053/j.gastro.2021.05.009.

程序性死亡1及其配体1（PD-1 / PD-L1）免疫疗法有望用于晚期肺癌治疗，但只在部分患者中有效。如何提高患者对免疫治疗的应答，是一个亟待解决的问题。本研究通过小鼠模型实验和临床样本分析，发现人参多糖（GPs）与抗PD-1的联合治疗，或能通过调控肠道菌群的组成和代谢物，进而调节免疫、增强机体对免疫治疗的应答。

(1) 在肺癌荷瘤小鼠中，人参多糖与αPD-1 单克隆抗体（mAb）联合治疗可增强αPD-1 mAb的抗肿瘤效果，并伴随着CD8⁺ T细胞的增多和调节性T细胞的减少；

(2) 联合治疗显著增加了Muribaculaceae的富集，减少了结肠中炎症细胞的浸润。通过代谢组分析发现菌群相关代谢物戊酸、色氨酸水平显著升高、犬尿氨酸水平降低，以及犬尿氨酸/色氨酸比值也降低，表明人参多糖通过改变肠道菌群影响色氨酸代谢；

(3) 纳入16名非小细胞肺癌患者并进行抗PD-1治疗，分为应答者（Rs, n=10）和非应答者（NRs, n=6），粪便16S PacBio SMRT测序分析发现，Rs组患者的菌群多样性更高，在种水平上，普通拟杆菌和狄氏副拟杆菌丰度最高；

(4) 将NRs患者粪菌移植到无菌小鼠，小鼠与NRs患者反应相似，而联合治疗可恢复应答，显著延缓了肿瘤的生长；NRs患者粪菌移植到荷瘤小鼠中，联合治疗可使普通拟杆菌和狄氏副拟杆菌增多，恢复小鼠对αPD-1 mAb治疗的敏感性。

Ginseng polysaccharides alter the gut microbiota and kynurenine/tryptophan ratio, potentiating the antitumour effect of antiprogrammed cell death 1/ programmed cell death ligand 1 (anti-PD-1/PD-L1) immunotherapy. Gut. 2021. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321031.

最新研究表明，二甲双胍是全球最常用的降糖药物，肠道是二甲双胍的主要储存处，空肠中的积累是血浆的30-300倍。肠道介导的二甲双胍的健康效应可能特别源于肠道微生物群的改变。人类研究表明二甲双胍持续增加大肠杆菌的丰度。广谱抗生素可消除动物实验中二甲双胍的微生物效应。也有证据表明二甲双胍会增加人类短链脂肪酸（SCFA）的产生。有一个关键问题——二甲双胍对微生物群和SCFAs的影响是暂时的还是长期的以及它们是否在二甲双胍的健康影响中发挥作用，迄今为止尚不清楚。本文通过一项随机试验研究了二甲双胍治疗和行为减肥对肠道菌群和短链脂肪酸的长期影响。

(1) 首先纳入121名超重/肥胖成人，分为3组，分别接受二甲双胍、行为减重和对照干预12个月；

(2) 粪便微生物组分析发现，相较于其他两组，二甲双胍干预6个月和12个月增加了大肠杆菌和扭链瘤胃球菌，减少了Intestinibacter bartlettii，罗氏菌属在干预12个月后也减少；二甲双胍改变了菌群的62个功能途径，包括一个乙酸产生途径和三个葡萄糖代谢途径；

(3) 血清短链脂肪酸定量分析显示，与对照相比，二甲双胍干预6个月时血液乙酸、丁酸和戊酸水平升高；

(4) 行为减重没有显著改变菌群组成，但在6个月时血液乙酸水平升高，12个月时甲基丁酸水平降低；

(5) 细菌类群的变化与血清SCFAs的变化弱相关，而乙酸盐的增加与空腹胰岛素的下降显著相关，尽管二甲双胍组的腹泻比其他组多，腹泻与SCFAs或受二甲双胍影响的微生物特征没有显著相关。

Metformin Affects Gut Microbiome Composition and Function and Circulating Short-Chain Fatty Acids: A Randomized Trial. Diabetes Care. 2021.  https://doi.org/10.2337/dc20-2257.

近年的研究已经证实肠道微生物群失调或是高血压发生的潜在因素，预防肠道失调可以减轻或消除高血压，但肠道失调通过何种机制影响高血压目前知之甚少。本研究首先提出间歇性禁食(IF)通过改变肠道微生物群组成来降低自发性高血压卒中易感大鼠(SHRSP)血压的假说，并通过宏基因组和代谢组学等手段进行验证，提出胆汁酸（BAs）可能介导微生物和宿主血压之间的调控机制。

(1) 研究选取正常血压大鼠WKY和自发性高血压卒中易发大鼠(SHRSP)并随机分为自由采食组（对照组）和每24h间歇性禁食（EODF组），测量每天和累积食物摄入量、体重和收缩压，提示EODF可降低SHRSP大鼠的BP升高；

(2) 将WKY组、SHRSP组和EODF组的盲肠内容物灌胃移植给无菌(GF)大鼠，收集盲肠内容物进行鸟枪宏基因组测序（WGS）发现EODF显著改变了WKY和SHRSP的群落结构，SHRSP中的拟杆菌明显减少，EODF显著降低了SHRSP对照组中增加的Parasutterella属丰度，提示EODF可以通过控制肠道微生物群来防止SHRSPs的收缩压（SBP）升高；

(3) LEfSe分析显示WKY和SHRSP对照（或EODF)）中发现L johnsonii, L murinis, L reuteri, B animalis, B pseudolongum, B vulgatus, B uniformis和 Pexcrementehominis在BA代谢中发挥重要作用；回肠和结肠mRNA结果提示回肠炎症可能增加，结肠炎症可能减少，且EODF有降低回肠和结肠炎症标志物的趋势；

(4) 对WKY和SHRSP的对照和EODF共4组小鼠的血浆和盲肠进行非靶向代谢组学研究，并采用DIABLO法将宏基因组和代谢组学的数据进行集成分析，发现微生物分类、微生物功能、血浆和盲肠代谢组之间的高度相关性，提示微生物代谢物作为微生物-宿主相互作用的价值，采用随机森林分类方法发现胆汁酸（BAs）是区分基因型的关键因素，7α-去羟化酶和胆盐水解酶(BSH)，在SHRSP控制下显著降低，而在EODF下显著升高，且Bacteroides uniformis是导致SHRSP对照组中BSH含量降低的主要原因；

(5) 收集血浆进行BAs的靶向代谢组学验证，血浆中测定的18种BAs中有11种在SHRSP中显著低于WKY，SHRSP EODF组TDCA、GLCA、LCA、TCDCA、TMCAs和αMCA/ωMCA均显著高于饲喂当天，提示EODF可改善SHRSP大鼠胆酸的减少；

(6) 在WKY和SHRSP大鼠的饲料中添加0.5%的CA (胆酸)，发现其显著提高了血浆TLCA、GHDCA/GUDCA/GCDCA/GDCA、HDCA、HCA、CA和αMCA/ωMCA，血浆BAs的升高与SHRSP CA的收缩压的显著降低有关，CA将收缩压平均降低了18 mm Hg；已知激活TGR5的BAs在SHRSP血浆中降低，但在EODF和CA处理下升高，每天用TGR5激动剂OA对SHRSP大鼠进行IP注射，慢性OA治疗显著降低收缩压，OA使收缩压平均降低了15 mm Hg，可见TGR5激动能降低SHRSP的血压升高并改善血管功能。

Restructuring the Gut Microbiota by Intermittent Fasting Lowers Blood Pressure. Circulation Research. 2021. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.120.318155.

肠道微生物群失调与多发性硬化症、癌症、糖尿病、哮喘、过敏、炎症性肠病、肥胖和自闭症等不良健康结果相关。人类肠道微生物群的组成主要是拟杆菌和厚壁菌属细菌门。在拟杆菌门内，肠型以大量的拟杆菌或普氏杆菌来区分。虽然都解糖细菌，但这两种细菌往往会相互抑制，形成两种不同的肠型。二者的比率与长期饮食密切相关：拟杆菌主要消耗蛋白质和动物脂肪，普氏菌主要消耗碳水化合物（纤维）。肠道普氏菌在食用富含植物的饮食的非西化人群或高度坚持地中海饮食或素食的西方人群中更为常见。食物与营养消费模式，如杂食与植物性饮食，与人体肠道微生物组的变化有关。在圈养非人灵长类动物（NHP）中应用人源化饮食模式可以准确地代表人类微生物群。本研究选取成年雌性非人灵长类动物（NHPs）食蟹猕猴模型为研究对象以模拟人体微生物组，给予不同饲粮并收集生物样本进行鸟枪宏基因组测序和非靶向代谢组研究，结合肠道微生物群与体重、体脂、血浆胆固醇、胰岛素耐量和血浆或尿液中的代谢物特征，以探讨西方饲粮和地中海饲粮对食蟹猕猴代谢的影响。

(1) 选取成年雌性食蟹猕猴给予西方饲粮(n=15)或地中海饲粮(n=14) 31个月，测量体重、体长、体脂、葡萄糖耐量、胰岛素抵抗、胆固醇（TPC）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、皮质醇等代谢参数；

(2) 西方饲粮饲喂的NHP中拟杆菌门较高，地中海饲粮组中变形菌门的比例丰度较高，对西方饲粮或地中海NHPs进行鸟枪宏基因组测序共获得507种不同的细菌，饲料显著改变了54种不同物种的比例丰度，其中Bacteroides uniformis 和Bacteroides vulgatus在西方饲粮中丰度较高，毒力因子基因测量显示西方饲粮NHPs中B. fragilis和B. vulgaris丰度较高；

(3) 饮食模式对肠道菌群的影响因体脂不同而不同，地中海饲粮喂养的低体脂NHPs比高体脂组有更高比例的动物乳酸杆菌，低体脂西方饲粮组有更高比例的Bacteroides uniformis，高体脂西方饲粮组有更高比例的Ruminococcus champaneliensis，西方饲粮组NHPs中P. copri的水平显著高于地中海组；

(4) 根据P. copri对西方饲粮组在26个月的饮食治疗后的受试者分为P. copri^HIGH和P. copri^LOW组两种不同肠型，P. copri^HIGH组的Shannon多样性降低但B. atus、B. faecis、P. stercorea、P. brevis和Faecalibacterium prausnitzii升高，P. copri^LOW组的E. siraeum升高，提示E.siraeum与P. copri比例丰度呈负相关；

(5) 收集P. copri^HIGH和P. copri^LOW组尿液和血浆样本进行LC-MS非靶向代谢组学研究，结果显示P. copri^HIGH组尿液中肉毒碱相关代谢物、尿毒症毒素对称二甲基精氨酸(SDMA)、同瓜氨酸和3’ -水杨酸乳糖等水平升高，血浆中CMPF和尿囊酸水平显著升高，提示存在早期肾功能障碍；

(6) 肠道微生物群与代谢组数据进行相关分析，结果显示Ruminococcus champanellensis与血浆皮质醇、体脂肪组成百分比呈正相关，肠道E. siraeum与血浆HDL水平呈正相关，而E. hallii丰度与血浆皮质醇、L. animalis丰度与体脂组成百分比呈负相关；

(7) 综上，饲料是影响肠道细菌多样性的主要因素，在分析特定细菌分类群丰度的变化时，必须纳入饮食和肥胖的影响，更值得关注的是P. copri可能介导了西方饲粮NHPs的代谢障碍。

Diet, obesity, and the gut microbiome as determinants modulating metabolic outcomes in a non-human primate model. Microbiome. 2021. https://doi.org/10.1186/s40168-021-01069-y.

马尿酸盐是最丰富的微生物-宿主共代谢产物之一，由甘氨酸和微生物苯甲酸盐通过第二阶段解毒作用在肝脏和肾脏中结合产生。马尿酸盐已被证明与微生物多样性正相关，并影响代谢健康，如与血压、非酒精性脂肪肝疾病、内脏脂肪团和克罗恩病相关。基于人体和动物实验验证，本研究从总体上评估了饮食，微生物组和代谢组之间的相互作用，探索了马尿酸盐作为代谢健康的标志物和媒介尤其是对马尿酸途径的潜在影响。

(1) 在271名非糖尿病中年习惯饮食的丹麦人中，用尿液样品的1H核磁共振（NMR）光谱的代谢组学和基于鸟枪测序的肠道微生物组宏基因组学数据，探讨了马尿酸盐水平，肠道微生物组，饮食脂肪和代谢健康标记之间的联系。尿马尿酸水平与代谢损伤标志物呈显著负相关，如体重指数（BMI）、体重、胰岛素抵抗（HOMA-IR）稳态模型评估、白细胞介素-6（IL-6）、胰岛素和C肽。虽然血清甘氨酸是通过与肠道微生物苯甲酸盐结合合成马尿酸，但尿马尿酸水平与血清甘氨酸无相关性；

(2) 在苯丙烷途径中大鼠肠道微生物群中马尿酸产生的决定因素。对粪便微生物群进行聚类，分为四个肠型（瘤胃科、拟杆菌1、拟杆菌2、普雷沃菌），微生物模块和群落结构可能（共同）决定宿主中马尿酸的丰度；

(3) 尿液中马尿酸水平与饱和脂肪膳食摄入者代谢改善状况相关。通过饮食分层，研究者确定了一部分研究参与者食用富含饱和脂肪的饮食，通过相关性分析发现，马尿酸不仅是基因丰富度最强的排泄物标记物，而且它可能对富含饱和脂肪的饮食引起的代谢疾病有有益的影响；

(4) 长期马尿酸治疗可调节小鼠体内葡萄糖稳态。研究者通过皮下注射马尿酸探索其对小鼠宿主代谢的饮食依赖性影响，发现在马尿酸处理的瘦小鼠中强烈增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，表明其对胰岛素分泌有直接影响。相反，在HFD喂养的小鼠中给予马尿酸可增强胰岛素分泌，从而对葡萄糖作出反应，这可能是马尿酸介导肥胖小鼠葡萄糖耐量改善的原因。与在人类研究中观察到的代谢改善实验结果基本一致：马尿酸改善HFD条件下的葡萄糖稳态，并增加胰岛素阳性β细胞质量。

Human and preclinical studies of the host-gut microbiome co-metabolite hippurate as a marker and mediator of metabolic health. Gut, 2021.5.11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33975870/.

脂肪是人类饮食中最集中的能量来源，脂肪产生的能量甚至决定了我们物种的进化。在工业生产反式脂肪之前，人类饮食中主要有三种脂肪：来源于动植物性食品饱和脂肪和单不饱和脂肪，以及多不饱和脂肪，包括必需的omega(ω)-3和ω-6脂肪酸。一般认为等热量的不同类型的膳食脂肪的能量贡献和代谢作用并不相同。营养学和人体生理学的经典观点并不能充分解释饮食脂肪类型的差异与代谢健康的不同影响，可能存在重要的外源性影响，包括肠道微生物群的影响，包括细菌、古细菌、真核生物，胃肠道内的病毒及其组合基因组、转录物和代谢物。微生物组学已被证明在一系列疾病中发挥重要作用，包括饮食引起的代谢紊乱、心血管疾病、肥胖、胰岛素抵抗以及非酒精性脂肪肝。本文概述了人类对不同饮食脂肪的不同代谢反应，如何对肠道微生物组产生下游影响，构建了如何深入理解肠道微生物及其与人体生理学的相互作用的知识框架。

(1) 宿主驱动的脂肪代谢膳食脂肪类型对代谢健康的影响。饱和脂肪酸及反式脂肪酸与全身炎症、心血管疾病和肥胖等代谢疾病有关，单/多不饱和脂肪酸有益于健康；新的证据支持肠道微生物组可能参与生酮饮食的代谢作用，例如随意食用生酮饮食（至少含有80%的脂肪），其中产生的酮体将选择性地减少肠道双歧杆菌的相对丰度；

(2) 不同膳食脂肪的乳化和吸收速度存在差异，饱和脂肪的消化与胆汁酸代谢有关；不同类型的脂肪在人体可比摄入量水平下表现出相似的粪便排泄率，不同的饮食脂肪在整个胃肠道的吸收是不固定的。例如，对食用不同水平膳食脂肪的健康人进行的研究发现，当控制热量摄入时，脂肪摄入量越高，粪便脂肪和胆汁酸的排泄量越高。脂肪酸链的长度也影响消化和吸收，较短的碳链表现出更多的脂肪酸；

(3) 肠道菌群可代谢脂肪酸和初级胆汁酸，通过去结合、去羟基化及FGF19介导的途径调节胆汁酸代谢。有证据表明不同的膳食脂肪乳化和吸收的速率存在差异，饱和脂肪的消化率特别依赖于胆汁酸的产生，其在不同程度上逃逸消化或需要提高胆汁酸活性才能有效消化。为了更好地理解脂肪代谢，就需要对结肠及其异常密集、多样和可变的微生物群的相关机制进行研究；

(4) 肠道微生物组及其对人类新陈代谢的贡献是由遗传因素决定的，但人类肠道微生物群对环境因素的反应发生显著的变化。与小鼠相比，人类肠道微生物的饮食特征更明显，对饮食变化的反应也更稳定。生酮饮食的影响表明脂肪摄入的代谢后果可能取决于环境和与肠道微生物群的相互作用；

(5) 膳食脂肪类型和水平的变化可调节宿主的脂肪消化代谢过程，并改变菌群。相比ω-3多不饱和脂肪，饱和脂肪的摄入量被发现与减少肠道微生物的丰富度和多样性，以及与体重指数增加有关。肠道微生物组可导致宿主炎症以及由高脂肪饮食引起的代谢性疾病，例如，高脂肪饮食通过增加循环中微生物衍生的脂多糖（LPS）与低度全身炎症有关，LPS负责激活Toll样受体（TLRs），并在肠道、脂肪、肝脏和其他组织中下游产生炎性细胞因子。高脂肪饮食通过微生物从富含脂肪（红肉和乳制品等食品）的左旋肉碱和磷脂酰胆碱中产生三甲胺（TMA）与动脉粥样硬化有关。然后TMA通过含肝黄素的单加氧酶转化为三甲胺N-氧化物（TMAO），这种代谢物与小鼠血栓形成有因果关系，并与人类的主要心脏不良事件有关。富含饱和脂肪的饮食可能会促进肠道炎症，这与小肠中胆汁酸的吸收不良导致结肠中原代胆汁酸浓度更高；

(6) 宿主的炎症和代谢表型是由与肠道微生物及其产物的接触增加所驱动的。这些数据提出了一个有趣但尚未验证的假说，即内源性乳化剂（如胆汁酸）通过影响肠道粘膜屏障及其与肠道微生物群的相互作用，同样可导致炎症和代谢综合征。摄入生理相关浓度的常见合成膳食乳化剂损害小肠粘膜衬里的完整性，导致细菌侵入上皮、炎症和小鼠的代谢综合征；

(7) 从全息生物角度看能量增益，脂肪代谢过程的建模传统上不考虑肠道微生物组，但对宿主和微生物代谢过程的回顾表明，膳食脂肪的有效热值可以作为宿主-微生物相互作用的结果加以区分。不同脂肪类型的消耗量或膳食脂肪总水平的变化可能首先引起宿主驱动的脂肪代谢的变化。例如，由于饱和脂肪酸的回肠消化率较低，饱和脂肪与多不饱和脂肪摄入量的增加可能导致肠道吸收率下降，和/或由于长链饱和脂肪对胆汁酸乳化的依赖性增加，导致胆汁酸产量增加。这种变化可能会改变进入结肠并与肠道微生物相互作用的化合物（图）。在这种情况下，肠道微生物群可能通过成分或功能变化作出反应（图）。宿主以多种方式进行能量代谢，包括通过改变能量收获、改变能量储存, 与宿主驱动的脂肪消化过程的相互作用，如FXR信号和/或与促进炎症的免疫系统的相互作用（图）；

(8) 这里提供了一个简化的框架可用于仅在脂肪类型不同的卡路里和营养素匹配的饮食下，评估宿主微生物相互作用以及饱和与多不饱和脂肪消耗的不同。在严格的遗传和环境控制条件下进行的膳食干预，加上密集的粪便和组织取样，通常需要使用动物模型。而确定饮食调节微生物组对宿主生理学的因果影响可能需要将肠道微生物组移植到抗生素治疗或无菌宿主中。迄今为止在小鼠身上进行的实验已经主导了宿主微生物相互作用的研究。但必须注意的是，小鼠和人类在饮食脂肪消化、胆汁酸和代谢的重要方面有所不同。另一方面，实验室小鼠可能是比单独的系统发育学更好的生理模型，实验室小鼠和工业化人群中人类的肠道微生物群表现出独特的相似性。最终还需要对人类进行补充研究，以验证在动物模型中建立的表型和机制。

Host-microbial interactions in the metabolism of different dietary fats. Cell Metabolism ，VOLUME 33, ISSUE 5, P857-872, 2021-05-04, doi: 10.1016/j.cmet.2021.04.011.

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