绘谱导读 | 为反式脂肪酸“正名”！可促进抗肿瘤免疫！「202402」

Cell Reports Medicine | 寒冷诱导的血浆信号脂质变化与心脏代谢健康改善相关且不依赖于棕色脂肪组织

心脏代谢疾病是导致西式生活方式国民过早死亡的主要原因，占死亡人数的40%以上，因此，迫切需要有效的解决方案来减少心脏代谢疾病的发病率。低温暴露可以激活产热的棕色脂肪组织（BAT），并可能通过BAT分泌信号脂质来改善心脏代谢健康。本研究揭示了2小时的低温暴露会改变年轻人体内信号脂质的水平，并且寒冷诱导的ω-3和ω-6氧化脂肪酸的变化与更健康的心脏代谢状况有关，这种变化不依赖于BAT。

① 收集了64名参与者在冷暴露前和2小时内的血液样本，并采用液相色谱-质谱法（LC-MS）测量了血浆信号脂质。结果表明2小时低温暴露使年轻人体内ω-3和ω-6氧化脂肪酸、内源性大麻素（eCBs）、二十二碳六烯酸乙醇胺以及含有多不饱和脂肪酸的溶血磷脂的水平升高，而使eCBs 1-LG、2-LG、1-OG、2-OG、溶血磷脂酸和溶血磷脂酰乙醇胺的水平降低。与超重或肥胖的参与者相比，体重正常的参与者的ω-3和ω-6氧化脂肪酸水平在低温暴露下的升高幅度更大。

② 相关性分析发现低温诱导的信号脂质水平的变化与棕色脂肪组织没有明显相关性，并且从与脂肪率、血糖、血脂以及肝脏参数相关性来看，低温诱导的ω-3和ω-6氧化脂肪酸水平的变化与更健康的心脏代谢状况有关。

③ 24周有监督的同步运动干预不会改变血浆信号脂质对冷暴露的反应，并且这些冷诱导的血浆信号脂质的变化与BAT变化无关。

Jurado-Fasoli L, et al. Cold-induced changes in plasma signaling lipids are associated with a healthier cardiometabolic profile independently of brown adipose tissue. Cell Rep Med. 2024

Cell Reports | 花生四烯酸抑制NLRP3炎性小体是解释禁食抗炎作用的机制之一

白细胞介素（IL）-1β水平升高、NLRP3炎性体活性增强以及全身性炎症加重是慢性代谢性炎症综合征的特征，但其机制基础尚不清楚。本研究发现花生四烯酸（AA）通过阻断磷脂酶C（PLC）以及下游蛋白激酶PKD和JNK的活性来抑制NLRP3介导的IL-1β的产生，这为血清AA水平与IL-1β呈负相关提供了机制基础。

① 采用ELISA法发现禁食者外周血单核细胞（PBMCs）的IL-1β水平在重新进食3小时后升高。脂质组学分析发现，血浆AA在禁食期间升高，但在重新进食后降低。

② 用尼日利亚霉素刺激经脂多糖（LPS）预处理的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs），这不仅促进类花生酸产生，还能显著增加AA的释放量。并且外源性AA能够抑制 NLRP3 介导的IL-1β的产生。

③ 非甾体类抗炎药抑制环氧酶可减少类花生酸的产生，但不会减少AA的产生，而且该抑制剂对IL-1β和IL-18产生显著抑制作用。

④ U-73122抑制了PLC对尼日利亚菌素的反应，但AA也降低了尼日利亚菌素刺激的PLC活性。在受尼日利亚菌素刺激的THP-1细胞中，抑制PKD或JNK导致NLRP3激活降低。因此，AA的存在抑制了PKC、PKD和JNK的激活。

Pereira M, et al. Arachidonic acid inhibition of the NLRP3 inflammasome is a mechanism to explain the anti-inflammatory effects of fasting. Cell Rep. 2024

Gut Microbes | 肠道微生物群驱动的代谢改变揭示了阿尔茨海默病模型小鼠的肠-脑通讯

肠道菌群及其产生的各种代谢产物可调节宿主的免疫和神经活动，同时肠道菌群也受到宿主大脑功能和代谢活动的调节，这构成了“肠道菌群-代谢物-脑轴”。阿尔茨海默病（AD）病理压力下特定肠道菌群的改变及其对AD中“微生物群-代谢物-脑轴”的贡献尚不清楚。该研究从肠道菌群-代谢物-脑轴的角度揭示了肠道菌群在病理压力下的“脑-肠轴”中的关键作用。

① 通过16S rRNA测序分析发现，与WT小鼠相比，AD小鼠中Turicibacter，Dubosiella和Akkermansia菌的水平明显更高，而Enterobacter，Oscillibacter 和Clostridia UCG-014细菌水平明显低于WT小鼠，表明AD小鼠的特定致病基因（APP和PSEN1）会破坏细菌稳态，从而影响肠道菌群组成。

② 通过肠道菌群功能分析发现，AD小鼠与WT小鼠之间存在112个差异途径，涉及从氨基酸代谢到维生素生物合成的多个方面，且AD小鼠的肠道微生物群表现出色氨酸合成和多个维生素代谢能力下调。

③ 使用代谢组学分析了AD和WT小鼠从外周到中枢的代谢图谱，发现从外周到中枢组织可检测到的代谢物数量呈下降趋势，且AD小鼠的胆汁酸类（如脱氧胆酸DCA和异脱氧胆酸）和不饱和脂肪酸类（如11Z二十碳烯酸和棕榈油酸）代谢物的水平显著区别于WT小鼠。进一步构建菌群-代谢-AD发生的中介效应模型，发现AD小鼠的肠道驱动菌（Erysipelatoclostridium）通过粪便中的DCA介导AD的发生。

Chen Y, Li Y, Fan Y, et al. Gut microbiota-driven metabolic alterations reveal gut-brain communication in Alzheimer''s disease model mice. Gut Microbes. 2024

Cell Metabolism | 膳食中反式油酸通过ACSL5促进肿瘤抗原呈递和抗肿瘤免疫

长链脂肪酸（LCFAs）是含有12-22个碳的直链脂肪酸，支持癌细胞存活、增殖和转移。细胞内LCFAs的产生既有自发合成的，也有外源性摄取的，但为了进入分解代谢或合成代谢，需要酰基辅酶A （CoA）合成酶长链家族成员（ACSL）的激活催化。目前对于其在肿瘤微环境中的免疫调节作用尚不清楚。本研究首次揭示了脂肪酸代谢酶ACSL5及其底物反式油酸（EA）的免疫调控作用。通过提高ACSL5的表达或酶活性，或者饮食干预脂肪酸，尤其是反式油酸的代谢，能够起到增强抗肿瘤免疫的效用，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和靶点。

① 通过脂质组学方法研究ACSL5缺失如何影响肿瘤细胞的整体脂质组成，结果发现，与对照细胞相比，ACSL5的缺失导致脂类在14类脂质中重新分布。在ACSL5缺陷细胞中，甘油三酯TG的含量大幅降低。然而，大多数含有LCFA的磷脂，如磷脂酸和磷脂酰胆碱（PC）在ACSL5缺乏的情况下升高。

② 对ACSL5野生型和缺陷型细胞进行RNA测序分析发现，除了MHC-I基因H2-K1外，许多其他MHC-I辅助基因在ACSL5缺陷细胞中减少，抗原呈递机制（APM）的基因标记在野生型细胞中丰富，但在缺陷细胞中没有。

③ 通过用不同的LCFAs和IFNγ刺激小鼠TDCL和人SNU387细胞，发现EA可以更有效地提高IFNγ刺激的MHC-I表达。

Lai Y, Gao Y, Lin J, et al. Dietary elaidic acid boosts tumoral antigen presentation and cancer immunity via ACSL5. Cell Metab. 2024.

Cell | 代谢组学技术揭秘灵长类多组织器官妊娠期代谢重编程

妊娠期在雌性动物体内引发显著的代谢变化，然而灵长类动物而言，这种代谢重编程的具体机制和复杂性尚未得到充分阐明。因此，本项研究构建了食蟹猴23种组织器官共273个样本在非妊娠期以及妊娠不同时期的代谢组图谱，揭示了食蟹猴妊娠期多种组织器官代谢网络的动态演变、代谢通路适应和关键的差异代谢物，为全面了解灵长类母体如何适应妊娠带来的代谢挑战奠定了重要基础。

① 通过LC-MS非靶向代谢组学分析，发现每种组织器官代谢组在非妊娠期和妊娠不同时期拥有独特的变化模式。Spearman相关性热图和网络图展现了代谢相关性的动态变化，发现随着妊娠的进展，23种组织器官之间的代谢组相关性逐渐减弱。

② 通过代谢集富集分析（MSEA）探究显著变化的代谢物，揭示了8个核心代谢通路包括类固醇生成、谷氨酸代谢、酪氨酸代谢、嘌呤代谢等在妊娠期间发生了重编程。

③ 通过代谢物的鉴定与功能验证，识别了91种在23种母体组织中一致变化的适应妊娠的代谢物，并在人类胎盘滋养层细胞模型和患者样本中验证了它们在人类妊娠中的作用，以及对胎盘细胞分化和功能的潜在影响。

A multi-tissue metabolome atlas of primate pregnancy. Cell. 2023

Gastroenterology | 脂肪酸代谢重塑胃癌发展中的能量供应

胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发展是从癌前病变到异型增生和腺癌的癌变过程，而肿瘤基因的激活可以推动这一过程。代谢重编程被认为是癌细胞生长和增殖的关键机制。然而代谢变化如何促进癌症进展尚不清楚。因此，本研究构建了一个新型GCK小鼠模型（Gif-rtTA;TetO-Cre;KrasG12D），研究了胃癌发展过程中的代谢动态，研究发现仅在分泌酶原的主要细胞中激活Kras就可驱动胃癌的完整谱系，同时代谢重塑是异型增生细胞高能量需求的必要适应，对肿瘤细胞的生长和存活至关重要。

① 通过多西环素处理的GCK小鼠，诱导Kras基因在主细胞中的活性表达，同时对GCK小鼠的胃部进行组织学切片检查，免疫荧光染色。结果表明在4个月内GCK小鼠发展出癌前病变和高级别异型增生。

②使用MALDI成像质谱技术，揭示了从上皮化生进展到异型增生过程中，代谢重编程从糖酵解转向脂肪酸代谢。

③ 小鼠和人胃类器官的培养与代谢酶抑制剂处理：通过脂肪酸脱饱和酶（SCD）改变脂肪酸的不饱和度，产生一种新的二十碳烯酸，为异型增生细胞的过度增殖和存活提供能量。

④ 免疫组化染色结果表明，在人类胃肠道癌症中，SCD在癌变过程中表达上调，表明SCD抑制剂能够杀死小鼠和人类异型增生的类器官，并且在体内选择性靶向异型增生细胞。

Oncogenic Fatty Acid Metabolism Rewires Energy Supply Chain in Gastric Carcinogenesis. Gastroenterology. 2024

Circulation Research | 吲哚-3-丙酸可改善射血分数保留的心衰

射血分数保留的心衰（HFpEF）是一种心力衰竭形式，其特点是舒张功能受损、具有高度异质性和多种并发症。本研究以代谢组学的发现为切入点，并通过一系列的体内验证实验发现肠道菌群代谢物—吲哚-3-丙酸（IPA）可通过增强烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）挽救途径来保护HFpEF的舒张功能障碍，揭示了通过改变肠道微生物组组成或补充IPA的饮食来进行治疗干预的可能性。

① 构建HFpEF小鼠模型，发现HFpEF饮食诱导的代谢重塑和舒张功能障碍呈正相关。代谢组学分析结果表明，HFpEF小鼠在雄性和雌性小鼠中均表现出参与色氨酸代谢的代谢物减少，其中HFpEF小鼠的心脏和血浆中的吲哚-3-丙酸（IPA）水平显著降低。

② 随后验证IPA在HFpEF小鼠模型中的作用，发现与对照HFpEF小鼠相比，IPA补充可减轻舒张功能障碍和代谢重塑、逆转HFpEF小鼠心脏中降低的烟酰胺（NAM）水平，并通过与AhR（IPA受体）结合促进SIRT3的表达，表明SIRT3在IPA对舒张功能障碍的保护作用中发挥着关键作用。

③ 用NAM喂养HFpEF模型小鼠，发现NAM可减轻HFpEF的舒张功能障碍。随后通过敲低和过表达编码NNMT（催化NAM N-甲基化的酶），证实了IPA防止舒张功能障碍由NAD-NAM通路介导。进一步的靶向定量结果显示，不同于射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，HFpEF患者血浆IPA水平显著降低。

Wang YC, Koay YC, Pan C, et al. Indole-3-Propionic Acid Protects Against Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation Research. 2024

Gut Microbes | B. theta菌株通过调节肠道微生物组成、肠肝叶酸和不饱和脂肪酸的代谢来改善小鼠肝脏脂肪变性

拟杆菌属作为一种丰富的肠道共生体，在治疗脂肪肝方面显现出了希望，然而需要进一步的研究来确定非酒精性脂肪肝（NAFLD）中代谢紊乱的特定有益拟杆菌菌株，并阐明其潜在机制。本项研究表明Bacteroides thetaiotaomicron (B. theta)可通过调节肠道微生物组成，增强肠肝叶酸和不饱和脂肪酸代谢来改善NAFLD，突出其作为NAFLD潜在益生菌的治疗作用。

① 构建NAFLD小鼠模型，肠道菌群测序结果显示，拟杆菌科和拟杆菌属比例的增加与晚期NAFLD的改善呈正相关，B. theta菌株所占比例最高。通路预测提示，这些变化与脂质代谢、不饱和脂肪酸的生物合成、胰岛素信号转导和叶酸代谢有关。

② 进一步研究NAFLD脂质代谢功能障碍与B. theta丰度之间的因果关系。通过干预实验发现，口服B. theta菌株可缓解高脂饮食（HFD）诱导的小鼠体重增加、高脂血症和胰岛素抵抗；可有效预防NAFLD小鼠的肝脂肪性肝炎和肝损伤，且不会引起明显的毒性。

③ 使用16s菌群测序研究B. theta菌株对小鼠肠道微生物组成的影响，发现B. theta给药可诱导肠道微生物组成的变化，叶酸和不饱和脂肪酸通路被富集。靶向代谢组学分析揭示B. theta能增强 NAFLD 小鼠的肠道叶酸生物合成并调节肝脏叶酸代谢、调节不饱和脂肪酸水平。

Li H, Wang XK, Tang M, et al. Bacteroides thetaiotaomicron ameliorates mouse hepatic steatosis through regulating gut microbial composition, gut-liver folate and unsaturated fatty acids metabolism. Gut Microbes. 2024

项目合作成果

•Q300全定量 •胆汁酸 •菌群代谢 •非靶向 •代谢流 •短链脂肪酸 •脂质组学 •客户文章集

研究领域全集

•肠道菌群 •肿瘤/癌症 •肠道疾病 •肝脏疾病 •心血管疾病 •肥胖/糖尿病 •饮食/运动研究 •神经系统疾病 •中西药 •长寿/衰老 •免疫疾病 •铁死亡 •病毒

聚焦研究前沿

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