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本篇探究的是非吸烟肺癌早期的临床特征和发展过程中的分子标志物，作者采用基因组、全外显子、转录组、蛋白质组学、磷酸化修饰组学分析探究了早期非吸烟肺癌患者的4大问题：

1.东亚肺腺癌的蛋白质组学景观凸显了人口统计学差异和进展标志；

2. 基因组改变对LUAD蛋白质组的影响；

3. 与内源性和环境突变和蛋白基因组学影响相关的突变概况；

4. 蛋白质组亚型展现了早期肺腺癌的异质性；

本文应用多组学研究描绘了不同的分子属性和肿瘤进展的标志。确定了年龄、性别相关的内源性和环境致癌物诱变过程。是东亚地区第一个非吸烟肺腺癌的深度多组学研究。作者收集了来自台湾的103例肺腺癌患者（TW队列）的匹配肿瘤和正常组织，进行外显子组测序（WES）、RNA-seq、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学检测。基因组分析鉴定出23145个非同义的体细胞单核苷酸变异（SNV），在转录水平定量了30155个RNA，蛋白质谱定量了10000多种独特的蛋白质和20000个磷酸位。

之前和大家主要分享了基因突变情况和肿瘤的转录、蛋白、磷酸化的分子表达特征，及肿瘤发展过程中的动态变化分析做了探讨,下面主要介绍研究成果的后两大点探究：

1.C>T转换的高比例与APOBEC突变特征有关，因此该研究重点关注了APOBEC特征性突变，并根据富集度评分将队列分为：高APOBEC突变特征组与低APOBEC突变特征组。结果表示：44%的患者有较高的APOBEC突变特征，且女性(57%)高于男性(25%)。

2.高APOBEC突变特征和野生型EGFR的女性患者比低APOBEC突变标签和EGFR激活突变的女性患者更年轻，平均年龄分别为52.9岁和66.3岁。具体而言：高APOBEC突变标签主要集中在74%的年轻女性（<60岁）和所有没有EGFR突变的女性中，而在男性患者中没有观察到类似的趋势。

3.高APOBEC突变标签与接受联合免疫治疗(PD-1和CTLA-4)的晚期NSCLC队列的无进展生存期略有延长有关。同时与WT患者相比，EGFR或ALK突变患者的反应较差，这表明EGFR-WT患者是更好的免疫治疗对象。

4.蛋白质水平突变：在至少30%的患者中发现了APOBEC突变有关的APOBEC3家族的6个成员，且在女性患者中上调的更为显著，其中APOBEC3F和APOBEC3G的性别差异最显著(p<0.05)。

5.通路相关分析：在高APOBEC突变标签的女性患者的肿瘤中，参与DNA修复和复制的蛋白更为丰富，且这些蛋白的相对log2T/N值与APOBEC3成员呈正相关，特别是与3B、3D、3F和3G。

6.激酶相关分析：激酶富集分析确定AurB、CK2、CDK1和CDK2是高APOBEC突变标签女性患者组中最高激活的激酶，为具有高APOBEC突变标签的女性患者提供了可行的干预候选方案。

7.（1）具有PAH或nitro-PAHs相关突变特征的肿瘤显示与化学致癌物的新陈代谢和解毒相关的途径显著丰富，包括AHR和细胞色素P450途径，已知这两种途径有助于多环芳烃的致癌作用；

（2）nitro-PAHs和亚硝胺类肿瘤主要受DNA修复、ERBB/MAPK通路和TLR/RIG-1 T细胞信号的控制，这些信号可能与肿瘤的启动、细胞增殖、上皮细胞-间充质转化（EMT）恶性进展和早期癌变中的免疫调节有关。

结论：C>T转换的高比例与APOBEC突变特征有关，这种突变特征在年轻女性或EGFR-WT患者中显著富集，提示APOBEC突变可能是导致女性LUAD早期发病的关键因素；高APOBEC突变标签女性患者的APOBEC酶和DNA修复途径的蛋白质和磷酸化丰度增加，突显了靶向治疗的机会。与TCGA队列相比，亚硝胺和多环芳烃的特征仅在TW-LUAD中显著。除了与APOBEC信号正相关外，亚硝胺标签在IB期、EGFR突变、女性、老年和不吸烟者中显著丰富；Nitro-PAHs标签在男性、高龄和非吸烟者中较高，与APOBEC签名呈负相关；混合组与APOBEC签名呈负相关，而与EGFR突变、女性、老年和不吸烟者呈正相关。

1.蛋白组学方法将肺癌样本分成三个亚型：亚型1是由最多样本组成的群体，特征为：晚期肿瘤（≥II）、内脏胸膜侵袭肿瘤、TP53突变肿瘤以及最高突变负荷的肿瘤；亚型2由少数早期患者（主要是IA和IB）组成，没有EGFR-L858R突变；亚型3是早期(IA期)阶段的代表，且大部分缺乏TP53突变。

2.亚型1细分：在亚型1中许多早期肿瘤与晚期肿瘤聚集在一起，因此需要进一步细分IA期“晚期样”与IB期“晚期样”。与IA期肿瘤相比，有吸烟史和略高突变负荷的IA期“晚期样”肿瘤患者更多，同时几乎所有内脏胸膜侵袭肿瘤的IB期患者为IB期“晚期样”组，以及所有患有双重EGFR-L858R/TP53突变肿瘤的IB期患者都被发现属于“晚期样”肿瘤。

3.亚型的EGFR-L858R特征与生存期：IA期的患者在L858R和Del19-EGFR突变组之间的总体存活率没有差异；但在IB期，EGFR-L858R患者的总存活率明显低于EGFR-DEL19患者。说明蛋白质组的分型能够将EGFR-L858R进行病程的细分。

4.亚型相关的潜在标志物与药靶：利用差异表达蛋白，定义了一组能够区分早期阶段、早期晚期样及晚期阶段的标志物。并利用标志物及与药靶相关的数据库进行了进一步的注释。

结论：蛋白质组分型揭示了同一阶段肿瘤的分子异质性，区分了明确的临床早期患者的侵袭性临床特征。蛋白质组学亚型在很大程度上概括了病理分期，在此基础上进一步发现两个主要的EGFR激活突变L858R和Del19与IB期患者预后有关，在IB期进行EGFR突变检测可能有助于患者分层，以区分高危IB期患者，以便进行更密切的随访和可能的辅助治疗。总之，基于蛋白质组学的分类可以将早期NSCLC患者分为与临床结果相关的群体，比临床分期和基因组驱动突变水平获得更多信息。

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振宇|撰文

Jack Chen|排版

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本文系鹿明生物原创

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