学术成果 | Cell子刊连发，凯莱谱代谢组学助力国家疾控人群队列研究

全球疾病负担（GBD）研究结果显示，2019年，PM_2.5相关的全球超额死亡人数近414万人。在中国，PM_2.5导致超过142万人过早死亡，占全球疾病总负担的34.3%。近年来研究逐步发现PM_2.5暴露可激活HPA轴，为PM_2.5暴露对人群心血管和神经系统的影响提供了新的生物学机制，但PM_2.5与HPA轴之间的作用机制尚不清晰。近期研究发现，PM_2.5暴露会改变肠道菌群，而肠道菌群的改变对脑等多种脏器起着重要的调控作用。基于上述研究证据，我们提出了本项研究的假设：PM_2.5短期暴露会激活GBA（即PM_2.5可通过改变肠道菌群来激活HPA轴，而HPA轴是GBA中的重要组成部分）。

近年来，组学技术，特别是多组学联用的技术方法，为探索人群各类疾病的生物学机制提供了有力的工具。本研究基于定群研究设计，以健康老年人为研究对象（China BAPE研究），于2018年9月至2019年1月在山东省济南市对76名调查对象开展了5次重复测量研究，在基线和每次随访过程中对调查对象进行PM_2.5个体暴露测量，开展体检并收集各类生物样本（图 2）。通过整合肠道微生物组和代谢组的多组学分析技术，评估了个体PM_2.5暴露与GBA相关的肠道微生物、代谢物、血清生物标志物以及功能性指标的关联，从而为PM_2.5短期暴露激活GBA的相关机制提供了人群层面的证据支撑。

* China BAPE队列中76名健康老年人连续5个月随访样本【通过MicroPEM sensors实时监控入组人群所处环境PM_2.5浓度】

血清非靶向代谢组学、粪便16S微生物测序

通过粪便16S微生物测序注释分析得到516种肠道菌群的相对丰度及组成。进一步分析发现PM_2.5暴露可改变老年人群20种肠道微生物菌群的相对丰度（图1）。同时PM_2.5暴露还可以改变HPA轴的重要激素，包括促肾上腺皮质激素（ACTH）和糖皮质激素（cortisol）。进一步通过代谢组学分析，证实了PM_2.5暴露与GBA的特征性通路—色氨酸代谢途径上的4种代谢物（3-indoxyl sulfate、anthranilate、N-acetyltryptophan、tryptophan）相关。此外，研究发现PM_2.5暴露与促炎和抗炎因子也具有一定的关联。

本研究还进一步探索了PM_2.5短期暴露激活GBA后，会受到主要影响的心血管和神经系统相关指标的变化情况。

PM_2.5暴露与老年人的心血管相关生物标志物和功能性指标具有关联：PM_2.5暴露增加，C反应蛋白（CRP）、胎球蛋白-A（fetuin-A）、α-酸性糖蛋白（AGP）、血清淀粉样蛋白（SAP）、结合珠蛋白（haptoglobin）、空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TCHOL）和甘油三酯（TG）也随之升高。

PM_2.5暴露与老年人的神经相关生物标志物和功能性指标也具有关联：PM_2.5暴露增加，导致载脂蛋白 E (ApoE4) 和 朊蛋白（PRNP）的增加，铁蛋白（Ferritin）和神经颗粒素（Neurogranin）的降低。此外，PM_2.5暴露也增加焦虑和睡眠障碍的风险。

研究总结

本研究基于定群研究设计，结合多组学技术，探索PM_2.5致病的新机制。研究发现PM_2.5短期暴露可改变肠道微生物菌群、色氨酸代谢物、炎症因子及与HPA轴相关的重要激素，对老年人的心血管和神经系统产生不良影响。因此，PM_2.5短期暴露与GBA具有关联（图3）

胰岛素抵抗(IR)可以影响Ⅱ型糖尿病(T2DM)的发生发展，而近期研究表明PM_2.5暴露可能增加IR/T2DM的疾病风险。已有研究表明，PM_2.5和胰岛素抵抗之间的关系可能与全身性炎症反应、氧化应激和内皮功能障碍有关。随着组学技术的不断发展，越来越多的证据表明肠道菌群在机体代谢紊乱中可能发挥作用，进一步导致胰岛素抵抗的发生发展。然而，其中的潜在机制尚不清楚。

*China BAPE队列中76名健康老年人连续5个月随访样本【通过MicroPEM sensors实时监控入组人群所处环境PM_2.5浓度】

血清非靶向代谢组学、粪便16S微生物测序

胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病的重要危险因素，本研究发现PM_2.5暴露与血糖和胰岛素稳态之间存在一定联系。PM_2.5 暴露 3 天后，采集的血液样本中血糖、血胰岛素和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）升高，胰岛素敏感性指数（IAI）下降。代谢组学分析发现PM_2.5暴露引起鞘酯代谢通路上 6 种物质（L-serine、O-phosphoethanolamine、 sphingasine、sphingomyelin、sphingosine、ceramide）的代谢变化，证实了鞘酯代谢与 PM_2.5 暴露有关，并在胰岛素抵抗的发生发展中起重要作用（图1）。

PM_2.5暴露还与抗炎细胞因子（如 IL-4、IL-10 和 IL-13）和促炎细胞因子（如 IL-6、CRP 和 TNF-α）水平的改变有关，表明全身性炎症反应可能在与PM_2.5相关的代谢紊乱中发挥作用（图1）。

本研究发现PM_2.5 暴露会引起免疫系统的促炎反应，增加肠道通透性，进而导致特定微生物群的改变。分析发现鞘酯代谢总影响的 37.83% 可通过肠道菌群（Shuttleworthia）的中介作用来解释，表明肠道菌群可能在 PM_2.5 暴露的潜在机制中发挥重要的中介作用，并促进胰岛素抵抗或Ⅱ型糖尿病的进一步发展（图2）。

图2 肠道菌群在PM_2.5暴露与鞘酯代谢之间的中介作用

研究总结

本研究基于China BAPE队列，通过整合肠道微生物组和代谢组的多组学数据，探索 PM_2.5 暴露与胃肠道、胰岛素抵抗之间的潜在机制。结果表明，PM_2.5 暴露与胰岛素抵抗指数和生物标志物的风险增加相关，可能导致全身性炎症反应和鞘酯代谢的改变。鉴于鞘酯代谢在胰岛素抵抗发生发展中的关键作用，由 PM_2.5 导致的肠道菌群紊乱，可能在一定程度上介导了 PM_2.5 与鞘酯代谢之间的作用（图3）。

[1]. Tang, Song, et al. "The exposome in practice: an exploratory panel study of biomarkers of air pollutant exposure in Chinese people aged 60–69 years (China BAPE Study)." Environment international 157 (2021): 106866.

[2]. Li, Tiantian, et al. "PM2. 5 exposure associated with microbiota gut-brain axis: Multi-omics mechanistic implications from the BAPE study." The Innovation 3.2 (2022): 100213.

[3]. Zhao, Liang, et al. "PM 2.5 and Serum Metabolome and Insulin Resistance, Potential Mediation by the Gut Microbiome: A Population-Based Panel Study of Older Adults in China." Environmental health perspectives 130.2 (2022): 027007.