文献解读丨组学揭示肺动脉高压的治疗机制

2022-01-06 15:35:14, 小迈武汉迈特维尔生物科技有限公司

● 期刊：Eur Respir J

● 发表时间：2021.04

● 影响因子：12.339

肺动脉高压(PH)的定义是静息平均肺动脉压持续升高，与右心衰竭和过早死亡的风险增加相关。PH的药物治疗进展仅限于肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。此外，这与疾病机制的发现无关，而是与靶向负责血管舒张的已知途径的改善以及与治疗的早期联合和升级相关的策略有关。通过使血流动力学正常化的肺动脉内膜切除术（EPA），CTEPH仍然是唯一存在潜在治愈可能的肺动脉高压。这为研究病理生物学和治疗反应提供了宝贵的机会。

代谢组学可以展示疾病的全景分子谱图，并有可能定义表型。本文作者以前曾报告过特发性和遗传性肺动脉高压(IPAH/HPAH)患者的血浆代谢组学特征。在此，作者将CTEPH患者的血浆代谢组学特征与其他疾病和健康对照者以及IPAH/HPAH患者的血浆代谢组学特征进行比较，并试图确定代谢改变是否可通过肺动脉内膜切除术得到纠正。还使用上腔静脉(SVC)、肺动脉(PA)和桡动脉(ART)之间的血浆代谢组学来研究相关扰动的起源。

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主要分析研究流程图和分析中确定的代谢物

CTEPH：慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者；

HC：健康对照；

DC：疾病比较者(转诊发现无PH或有慢性血栓栓塞性疾病(CTED)但无PH)；

IPAH/HPAH：特发性或遗传性肺动脉高压患者；

PA-ARTa：肺动脉至桡动脉；

SVC-Pab：上腔静脉至肺动脉；

EPA：肺部动脉内膜切除术

NO.1

参与者临床特征

NO.2

CTEPH患者血浆代谢物的改变

首先比较PEA前或不能手术的CTEPH患者和健康对照受试者两组样本中的血浆代谢物水平。校正后发现，55种代谢产物的血浆水平将CTEPH患者与健康对照者区分开来。其中，35种代谢产物在校正了潜在的混杂因素(如年龄、性别、种族、体重指数、肌酐、胆红素和药物治疗)后，将CTEPH与健康对照组区分开来(p<0.05)。年龄对这些代谢产物中的17种有影响，性别对35种代谢产物中的11种有影响。

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图1 区分CTEPH患者与健康对照者和疾病对照者的35种代谢产物的热图，与混杂因素无关

在35种有区别的代谢物中，有19个在校正潜在混杂因素后也将CTEPH患者与疾病对照区分开来(p<0.05，图1)；10个增加，包括修饰的核苷(如N2,N2-dimethylguanosine)、N2,N2-dimethylguanosine acid和polyamine and methionine的代谢产物；9个减少，包括phosphatidylcholines, oxalate, gamma-glutamyl-epsilon-lysine 和several sphingomyelins。CTEPH患者和CTED患者之间的12种代谢物也有显著差异(p<0.05)，后者被纳入作为没有肺动脉高压和抗凝治疗的潜在慢性血栓栓塞的对照。这12种代谢物通过ROC分析得到确认，以区分CTEPH和健康(AUCs 0.64-0.94，均p<2x10^-5)和疾病对照(AUCs 0.58-0.77，均p<0.05，图2)。最后，5种代谢物显著区分了CTEPH和IPAH患者的PH比较组，最显著的区别在于5-MTA(图2)。

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图2 区分CTEPH与健康对照和疾病对照的关键代谢产物的ROC分析

NO.3

CTEPH患者中与PEA手术相关的代谢产物变化

假设某些血浆代谢物水平与肺血管阻力(PVR)升高和相关右心室劳损的后果直接相关；如果是这样，PEA手术有望纠正CTEPH患者某些代谢物水平。

三十七种代谢产物将PEA前采样的可手术CTEPH患者与PEA后采样的患者区分开来。在配对样本验证分析中，这些代谢产物中的12种在PEA术后也显著变化(与健康对照相比)，其中7种符合多项试验校正，包括N2,N2-dimethylguanosine和sphingomyelin-(d18:1/22:1, d18:2/22:0, d16:1/24:1) (图3)。Taurine在未配对样本中增加，但在配对样本中减少，表明这可能是假阳性；其他6种代谢产物的变化方向一致。

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图3 血浆关键代谢物的方框图和点图

NO.4

心肺代谢

假设心脏和肺代谢活动会影响血浆代谢组学，影响CTEPH和之前在IPAH观察到的代谢物的变化。通过分析来自IPAH和CTEPH患者三个解剖动脉和静脉部位(上腔静脉(SVC)、肺动脉(PA)和桡动脉(ART))的样本中的代谢物进行了检测(图4)。确定在CTEPH中改变的21种代谢产物也具有显著的差异(表1)。

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图4 PA-ART, SVC-PA 和ART-SVC重叠的代谢物

表1-与CTEPH相关并在采样点之间显示显著差异的代谢物

与CTEPH相关的代谢物也与疾病严重程度的临床测量值显示出显著相关性，在SVC-PA的代谢物(如N-formylmethionine, N-acetylmethionine和alpha-ketoglutarate)与不良临床结果测量值(mRAP, Cardiac output和6MWD)之间观察到的相关性最强。对四种或多种代谢产物所代表的代谢途径进行了富集分析。TCA循环代谢产物在SVC-PA和PA-ART梯度中均富集(p<0.05)，而nicotinamide, nicotinate, phospholipid 和lysoplasmalogen在PA-ART和ART-SVC中富集(p<0.05)。Plasmalogens仅在PA-ART分析中富集 (p=0.032)。

NO.5

与CTEPH、手术反应和采样点之间的血浆代谢物之间的重叠

总体而言，与相关对照和PEA手术反应相比，检测到与CTEPH显著相关的几种代谢产物，并探索了代谢物水平与血液通过不同血管的相关性。这些主要分析中有11种代谢物重叠，如图4所示。特别是，sphingomyelin (d18:1/22:1，d18:2/22:0，d16:1/24:1)和N2,N2-dimethylguanosine与CTEPH相关，并且在术后也发生变化，表明与疾病发展和逆转密切相关。