2021-07-09 14:25:32, 小迈 武汉迈特维尔生物科技有限公司
今年年初,广东省人民医院钟诗龙教授团队的研究成果刊登在 “Clinical and Translational Medicine” 期刊上,这项研究在中国汉族人群冠心病(Coronary Heart Disease,CAD)队列中进行了基于代谢组的全基因组关联研究 (mGWAS),这也是汉族CAD人群的第一个大规模mGWAS研究。鉴定了7个新的代谢物数量性状基因位点(mQTLs)并揭示了这些mQTLs可能的临床意义。迈维代谢提供了血浆广靶代谢组的检测。
● 期刊:Clinical and Translational Medicine
● IF:11.492
● 发表时间:2021.01
冠心病(Coronary Heart Disease,CAD) 是全球最常见的心血管疾病类型,发病率和死亡率都很高。遗传变异可以解释大约 10.6% 的 CAD 遗传性,同时,CAD又与人体代谢密切相关。基于代谢组的全基因组关联研究 (mGWAS)是发现重要的与代谢有关的mQTL的一种有效方法,它可以深入了解基因和代谢物之间的生物学联系和分子机制。迄今为止,已经发现了数百个mQTL,然而,大多数 mGWAS 都是在欧洲人群中进行的,在中国人群中进行的研究数量有限。
这项工作一共涉及来自三个临床中心的 1551 名 CAD 患者。发现集为广东省人民医院的1028名CAD患者,随访五年;验证集是来自三个中心的523名CAD患者(广东省人民医院、湘雅医院、中山大学附属第一医院),随访两年。使用广泛靶向的代谢组学的方法检测分析血浆样本中的代谢物,并从血细胞中收集 DNA 进行基因分型。主要研究设计如图所示。
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图1.主要研究和分析设计示意图
CAD:冠状动脉疾病; MACE:主要心血管不良事件
1
初步分析确定了13个代谢物-数量性状基因位点(mQTL)
最初的关联分析中,一共有300多万个SNP位点与两个独立队列中的 161 种代谢物和 12280种代谢物比率相关。将前10个主成分、性别、年龄、AST浓度、降血压药物、估算肾小球滤过率 (eGFR) 和糖尿病作为协变量,经过异质性检验、P 增益和连锁不平衡 (LD) 分析筛选后,这些关联下降到109个(包括 13 个代谢物和 96 个代谢物比率),与13个基因位点相关,如图2所示。曼哈顿图如图3所示。
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图2. meta分析中与代谢物或代谢物比率相关的基因位点
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图3. meta分析中位点的曼哈顿图
(A) 红色虚线表示单个代谢物的全基因组显着性阈值
( p < 3.11×10 -10 )
(B) 红色虚线表示代谢物比率的全基因组显着性阈值
( p < 3.88×10 -12 )
2
单样本MR方法发现 IPA与 MACE 风险相关
为了探索这些与mQTL 相关的代谢物是否影响心血管终点事件的发生,作者们使用孟德尔随机化 (MR) 方法来解释它们之间的因果关系。首先,通过 Cox 回归模型探讨发现集中mQTL相关代谢物与死亡和主要不良心血管事件(MACE)之间的关联。在调整了性别、年龄、eGFR、AST、高血压、糖尿病、心血管家族病史、吸烟史等协变量之后,初步观察到 IPA(3-吲哚丙酸)可能会降低 MACE 的风险。然后使用两种 MR 方法(单样本MR、双样本MR)来探索它们的因果关系。在单样本 MR分析中发现 IPA 与 MACE 风险相关(HR [95%CI],0.70 [0.55–0.89])。遗憾的是,在双样本 MR 分析中没有发现有力的证据。
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图4. 发现集中mQTL相关代谢物与死亡事件或MACE的风险
红色表示显著代谢物
✦ 这项研究代表了中国CAD人群的第一次大规模mGWAS研究。
✦ 确定了7个可能是中国 CAD 人群独有的新位点。
✦ 单样本 MR 方法发现 IPA 与 CAD 患者的 MACE 风险相关。
✦未来可能会通过更大的样本量深入了解 IPA 和 MACE 之间的关系,需要开展进一步的工作来揭示 IPA 在该疾病发病机制中的作用。
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