生物药品中的大型和小型有机分子

特邀作者：

生物制药行业经理Chad Eichman博士

制药行业研究小型有机分子已经有很长一段时间。人工合成领域的专家们，尤其是有机合成领域的大师Robert Burns Woodward，为该行业的化学合成工作奠定了基础。

有机合成领域的变革改变了整个制药行业，制药公司如今可以针对几乎所有的治疗领域来生产任何他们想要的分子。人们围绕着这些小分子进行了数十年的药物开发，这些小分子虽然复杂程度不一，但其分子量一般都小于900道尔顿（Da）。

例如，阿司匹林的分子量就只有180 Da。较为复杂的分子，比如用于治疗乳腺癌的紫杉醇，其分子量为854 Da。

大部分小分子药物都是采用化学合成的方式生产而成，但较复杂的小分子，比如紫杉醇，则是通过细胞培养技术重组而成。这些药物大部分在生产出来之后就被装入到可服用的胶囊中，然后通过口服再将药物分布到体内。这种小分子的作用方式通常称为细胞渗透，可以激发起所需的细胞反应。

总之，这种经典的药物开发方式是制药行业的基本技术之一，并且每年都在不断地发展。

随着小分子开发的不断进步，生物制剂或者说生物药品渐渐成为了制药行业下一代的治疗性分子。胰岛素是首个生物药品，人类用它治疗糖尿病已经有将近一个世纪的历史。生物制剂在体积上比小分子大了许多也要复杂许多。这些大分子的分子量一般在~3,000-150,000 Da，而且它们作为药物被使用时需要采用注射的方式而非服用。

拿胰岛素来作为例子，它的分子量为5,808 Da，而阿达木单抗 (Humira^®) 的分子量达到了144,190 Da。由于生物制剂的结构和复杂性更大，所以它们并非通过化学合成，而是通过工程细胞进行重组。

生物药物一般都来源于天然蛋白，非常适合靶向细胞治疗。与小分子药物不同，生物药物可以穿透细胞膜，包括健康的细胞，它通过外部细胞结合来激发想要的细胞反应。

而且，它的分子可以进行定位细胞结合，从而不会影响健康的细胞，这也让它们成为了极具吸引力的药物。

除了上述差异外，小分子药物仍然垄断了市场，2016年美国销量前200位的处方药中有90%是小分子药。但是，从成本角度来看，生物药品要贵得多，比如Humira^®在2017年的销售额就达到了184亿美元。除了高消费成本外，生物药品的研究和开发成本也与日俱增。

导致开发成本上升的原因之一是生物制剂的分析表征非常困难。制药公司需要对生物制剂进行多种表征，包括纯度、稳定性和功能。在进行纯度分析时，生物制剂与小分子药物有所不同，小分子药物只需要通过像X射线晶体分析法和NMR光谱法之类的高分辨率方法就可以确认其结构，而生物制剂的分析通常就需要结合各种高低分辨率的技术来验证其结构。

此外，在对这些大分子进行重组时，会产生各种翻译后修饰（PTM）。这些修饰会直接影响蛋白质的功能，而这也是蛋白质表征时需要考虑的重要的因素。

鉴定翻译后修饰的难度随着色谱分析和质谱分析的发展而有所下降。

科学家们会使用传统的色谱分析方法，如尺寸排阻法（SEC）、反相法（RP）和 离子交换法（IEX），他们也会使用新的分离方法，包括亲水相互作用法（HILIC）和疏水相互作用法（HIC）。

这些方法需要采用各种技术，结合到一起才能完成每种生物表征。科学家需要结合高效的色谱分离和高分辨率的质谱分析（MS）才能完成化合物的识别。这些高分辨率的方法可以用于观察微小的PTM。

随着研究的发展进步，色谱分析和质谱分析的分辨率和效率也在提升。随着药物研发朝着生物产品方向的发展，分析公司也在开发针对生物制剂表征的新方法。希望这些因素结合到一起能够让生物药品的开发变得更加简单快速，从而为人类的健康造福，让世界变得更加和谐圆满。