Arthritis & Rheumatology | 北京大学人民医院等：血清蛋白组学揭示关节痛向类风湿关节炎进展的生物标志物

• 英文题目： Integrative Multi-omics Approaches Identify Biomarkers Associated with Progression from Arthralgia to Rheumatoid Arthritis

• 译名： 整合多组学方法识别关节痛向类风湿关节炎进展相关的生物标志物

• 通讯作者： 何菁（北京大学人民医院风湿免疫科）、刘昱东（国家临床检验中心）

• 主要单位： 北京大学人民医院风湿免疫科、国家临床检验中心、北京蛋白质组研究中心等

• 发表期刊： Arthritis & Rheumatology（DOI: 10.1002/art.70194）

• 发布日期：2026年4月20日

类风湿关节炎（RA）是进行性关节破坏的慢性自身免疫性疾病。关节痛是RA的早期前驱表现，是识别高危人群、实施及时干预的关键窗口。但目前缺乏可用的血液预测标志物，现有单一生物标志物的预测效能有限，亟需新型生物标志物和风险评估工具。今天分享的这个研究整合了多个组学技术，系统刻画从临床前期到确诊RA的免疫病理连续演变过程，以期为早期诊断和精准干预提供依据。

• 首个系统刻画关节痛→RA的蛋白组学研究：从自限性关节痛、高危关节痛、早期RA到确立期RA，覆盖疾病演变的完整时序；

• 聚焦ACPA阴性患者的早期识别难题：67.3%的ARI患者为ACPA阴性，57.1%为RF阴性，Treg/Th17比值在该人群中显示出优越的判别效能；

• 提出Treg相关免疫失调是RA进展核心特征：横断面和纵向分析的双重证据支持Treg减少、Treg/Th17失衡与RA进展的关联；

• 构建多参数联合判别模型：Treg + 抗CCP + Treg/Th17比值联合模型的AUC达0.783，显著优于单一抗CCP（AUC=0.611）；

• 揭示自身抗体应答的时序演变规律：从应激相关蛋白抗体到免疫调节蛋白的抗体表位扩展现象。

2021年6月至2022年1月期间，北京大学人民医院风湿免疫科连续入组346例新发关节痛患者，经基线评估与12个月随访后分为以下组别：

• 关键技术平台：流式细胞术、DIA血清蛋白质组学、IgG自身抗体谱芯片、ELISA等。

• 随访设计： 所有ARI患者进行24个月随访，以风湿科医生依据2010 ACR/EULAR标准确诊RA为纵向终点；其中11例ARI患者具有配对随访样本，用于纵向免疫表型分析。

与HC相比，ARI和RA组Th1、Tph升高、Treg降低，Treg/Th17比值显著下降。抗CCP滴度与Treg频率呈负相关（r=-0.322），Treg低值组RA进展风险更高（HR=3.27）。

24个月内18.4%的ARI进展为RA，抗CCP阳性者进展率高达50%。纵向监测显示Treg频率从8.44%持续降至6.49%，Treg/Th17比值降低，Tph细胞增加。

对HC、SLA、ARI、ARI随访及早期RA五组血清样本进行DIA蛋白质组学分析（Thermo Fisher Q Exactive质谱），PLS-DA显示RA组与其他组明显分离。WGCNA分析鉴定出一个与RA高度关联的模块（棕色），富集于补体激活、固有免疫和细胞因子信号通路，提示这些通路在RA发病中的重要作用。

差异筛选了五种在RA中显著上调的关键蛋白：C5、RPUSD4、WDR87、FUBP2和A1BG。ELISA独立验证显示，A1BG水平从HC到ARI再到RA呈阶梯式升高。

而且这五种蛋白水平与外周Treg比例及Treg/Th17比值均呈显著负相关。此外还比较了ARI进展者与非进展者的蛋白特征，发现进展者具有较高的急性期和补体相关蛋白（如CRP、SAA1、C3）水平，提示这些蛋白可能作为疾病进展的补充预测指标。

通过IgG芯片鉴定出58种差异IgG自身抗体。ARI期针对应激蛋白（HSPA5、VCL、TTN）抗体升高，后期转向免疫调节分子（CD27、ALDH1A1）。抗CD27与DAS28-CRP呈正相关（r=0.593）。自身抗体谱变化反映了表位扩展现象，为理解免疫耐受逐步丧失提供了线索。

基于所有免疫细胞亚群的K-means聚类分析显示，免疫定义的聚类与临床分组具有中度一致性（Rand Index=0.686）。Treg/Th17比值区分ARI与SLA的AUC达0.734，优于抗CCP的0.611；联合模型AUC提升至0.783。在ACPA阴性患者中Treg/Th17比值AUC=0.729，仍保持良好判别能力。

本研究通过整合免疫细胞表型、血清蛋白质组学、自身抗体谱和机器学习，系统描绘了从新发关节痛到RA的免疫病理连续演变轨迹，是机制分析+标志物发现相结合的典范案例。文章提示Treg相关免疫失调可能成为未来治疗干预的重要靶点，除此之外也指出基线免疫表型在进展者与非进展者间差异有限，强调纵向免疫监测标志物在RA预防中的价值。

供稿：郭振辉

编辑：市场部