Cardiovasc Diabetol（IF 15.6）| 不止降糖！血浆蛋白质组力证：司美格鲁肽+恩格列净逆转冠状动脉疾病后遗症

冠状动脉疾病（CAD）是全球致死致残的首要原因，大量患者接受标准治疗后仍面临持续的慢性低度炎症驱动的动脉粥样硬化进展与血栓事件等风险。大型临床试验已证实恩格列净等SGLT2抑制剂（SGLT2i）和司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂（GLP-1Ra）具有心血管获益与抗炎作用，但二者联用能否协同抑制免疫-血管致病轴尚缺乏机制证据。

2026年7月4日，法国斯特拉斯堡大学团队在《Cardiovascular Diabetology》（IF=15.6）发表了题为“Synergistic SGLT2 and GLP-1R targeting alleviates systemic inflammation-induced and M1 monocyte-driven endothelial dysfunction in coronary artery disease.”的最新成果，整合血浆蛋白质组学与功能性细胞实验，首次系统揭示了SGLT2i与GLP-1Ra协同抑制单核细胞代谢重编程与炎症极化，阻断“全身炎症→单核细胞激活→内皮损伤”恶性链条的机制，为联合用药靶向心血管残余炎症提供了生物学依据。

• 样本类型：血浆

• 样本分组：55例冠状动脉疾病患者（CAD）+20例心血管疾病对照患者（CVD）+20例健康对照（H）

• 严谨对照：健康对照+CVD对照+CAD组，排除心血管危险因素混杂；

• 全局扫描：血浆蛋白质组学无偏揭示系统性炎症全景；

• 功能验证：血浆→单核细胞→内皮细胞逐层锁定单核-内皮致病轴；

• 协同量化：严格对比证实联用＞单药相加。

为对CAD患者血浆中的蛋白指纹图谱进行无偏倚全局扫描，该研究对CAD与健康对照血浆样本开展蛋白质组学分析，发现CAD血浆显著富集补体级联成分、细胞外基质重塑蛋白及脂肪因子。基因集富集分析（GSEA）进一步证实CAD血浆中补体激活、先天免疫及炎症信号网络通路显著上调。通过ELISA靶向检测经典炎症因子，发现CAD血浆中IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1及可溶性ICAM-1显著升高。以上发现揭示CAD患者存在系统性炎症风暴。

为验证CAD血浆是否具备直接损伤冠脉内皮的功能活性，该研究将人冠脉内皮细胞（hCAECs）暴露于CAD血浆，发现内皮氧化应激显著升高1.6倍，NO生物利用度降低约40%，单核细胞与血小板粘附分别增加2.8倍和1.9倍，内皮表面凝血酶生成显著增强。中和IL-1β、IL-6、TNF-α可显著缓解上述损伤。
10 nM恩格列净（SGLT2i）或司美格鲁肽（GLP-1Ra）单药呈浓度依赖性缓解损伤，而联合用药（各10 nM）产生超越加和的协同保护，可抑制内皮氧化应激达79.7%，恢复NO生成超过90%，并显著降低粘附与促凝活性，充分证明联合方案在保护血管稳态方面的独特优势。

为明确循环单核细胞在CAD患者中的功能表型变化，分离原代血单核细胞，利用特异性荧光探针与发色底物法进行评估，发现CAD患者循环单核细胞氧化应激升高2.3倍，线粒体活性、葡萄糖摄取、钙信号及胆固醇摄取分别增加2.2倍、1.8倍、1.9倍和2.7倍，促凝活性增加约500%，粘附能力增强2倍。尤为关键的是，CAD单核细胞条件培养基（CM）可直接诱导内皮氧化应激、NF-κB核转位及NO受损，证明单核细胞自身足以驱动血管损伤。

药物处理发现，恩格列净主要抑制葡萄糖摄取与NF-κB介导的氧化应激，司美格鲁肽主要激活cAMP/钙信号通路并下调促炎介质。对于单药无法降低的胆固醇摄取，联合用药可实现59.7%的有效抑制，同时协同降低氧化应激81.7%，揭示了联合用药对单核细胞“代谢-氧化-脂质”轴多靶点重编程的协同机制。

在明确CAD单核细胞功能表型异常的基础上，研究进一步探究SGLT2i与GLP-1Ra协同效应机制。研究显示，恩格列净主要抑制促炎基因及p-p65/NOX2氧化通路，司美格鲁肽则偏好激活cAMP/CREB抗炎信号并上调IL10，联合用药在所有检测蛋白上均表现出显著超越加和的协同效应，可将CAD单核细胞从M1促炎表型转化为M2样抗炎表型。这种胞内重编程直接转化为旁分泌功能的改变，使得条件培养基中促炎因子显著回落而抗炎IL-10回升。使用重编程后的条件培养基刺激内皮细胞，氧化应激诱导被协同抑制达58.3%，显著超过加和效应，NF-κB核转位被有效阻断，NO生成得以恢复。综上，联合用药实现了胞内信号源头重编程与促炎因子释放遏制的双重阻断，完整切断了单核细胞活化→炎性介质释放→内皮损伤这一致病级联，将单核细胞从血管破坏者重塑为免疫稳态维护者。

该研究以血浆蛋白质组无偏发现到细胞功能逐层验证为主线，系统揭示了SGLT2i与GLP-1Ra协同阻断CAD“炎症-单核-内皮”致病轴的机制，为临床联合用药靶向残余炎症提供了完整证据链。

供稿：郭昭宇

编辑：市场部

参考文献：[1] Mroueh A, Fakih W, Kerth S, et al. Synergistic SGLT2 and GLP-1R targeting alleviates systemic inflammation-induced and M1 monocyte-driven endothelial dysfunction in coronary artery disease [J]. Cardiovasc Diabetol, 2026.