Mol Cancer | 福建肿瘤医院陈誉院长团队空间蛋白组学：绘就免疫相关性胃炎四阶段演化图谱

免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）已革新肿瘤治疗，为无数晚期癌症患者带来长期生存的希望。然而，免疫治疗如同双刃剑，在激活免疫系统攻击肿瘤的同时，也可能误伤正常组织，引发一系列免疫相关不良事件（irAEs）。其中，免疫治疗相关性胃炎（IRAEG） 因其症状不典型、与普通胃炎难以鉴别，常致免疫治疗中断甚至危及生命，成为临床管理难题。

目前，IRAEG的诊断和分期高度依赖内镜和组织病理学，不仅难以区分其与其他胃炎亚型，更无法精准反映疾病背后的复杂分子动态。因此，系统描绘IRAEG全病程的分子演化图谱，发现阶段特异性分子标志物，是提升其精准诊治水平、指导临床决策的关键。

2026年7月21日，福建省肿瘤医院陈誉院长、林晶教授及王雪峰教授团队，在国际顶级肿瘤学期刊Molecular Cancer（IF=42.2） 上发表了题为“Spatial proteomics reveals four-stage molecular evolution in cancer immunotherapy-related gastritis”的重磅研究成果。该研究首次利用空间蛋白质组学技术，对IRAEG患者的胃黏膜组织进行了全病程、高精度的解析，揭示了从基线到完全恢复的四阶段分子演化模型，并鉴定出各阶段特异性分子标志物，为临床精准分期、治疗决策及安全再挑战免疫治疗提供了坚实的分子依据^[1]。

研究纳入了3例发生IRAEG的癌症患者（涵盖黏膜黑色素瘤、肾细胞癌及结膜黑色素瘤）及4例非免疫治疗相关性胃炎对照（NOTG，含慢性胃炎与幽门螺杆菌相关性胃炎），并对IRAEG患者进行了纵向追踪，分别采集了其基线（G1）、急性重症期（G2）、早期恢复期（G3）及完全恢复期（G4）四个阶段的胃黏膜组织样本。利用激光捕获显微切割（LCM）技术精确获取了177个胃组织特定区域，并结合高分辨质谱 进行空间蛋白质组学分析，可在保留组织空间结构信息的基础上，全景式地观察不同疾病阶段、不同组织区域的蛋白质动态变化。

• 使用样本：3例IRAEG患者的急性重症期（G2） 胃黏膜组织，对比其基线期（G1） 样本。

• 采用技术：空间蛋白质组学筛选差异蛋白，并通过多重免疫荧光（mIF） 对NETs关键标志物进行组织学共定位验证。

• 关键发现：与G1相比，G2期有20种中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps, NETs）相关蛋白（包括S100A8/A9、PADI4、ELANE）协同显著上调，且这些NETs标志物在G2期胃黏膜中呈弥漫性广泛分布。mIF实验证实，G2期胃黏膜内CD66B/MPO/CitH3共定位区域显著增加，确证了NETs结构的真实形成。与此同时，约70%的核心代谢通路（如ATP合成、糖酵解）被显著抑制，呈现“代谢崩溃”状态

• 使用样本：3例IRAEG患者的早期恢复期（G3） 胃黏膜组织，对比其急性重症期（G2） 样本。

• 采用技术：空间蛋白质组学进行差异蛋白筛选和功能富集分析，并利用空间表达展示关键代谢酶的空间分布变化。

• 关键发现：G3期促炎信号显著消退，而脂肪酸β-氧化和PPAR信号通路被强劲激活。关键代谢酶ACAA2、ACSL5、CPT1A在G3期显著上调且发生空间重分布。这表明受损组织正从依靠糖酵解的应激状态，主动切换至依靠脂肪酸氧化的高效修复模式，揭示了恢复期代谢重编程的核心方向。

此项开创性工作首次利用空间蛋白质组学技术，成功绘制了免疫治疗相关性胃炎（IRAEG）从急性损伤、代谢修复到持久重塑的四阶段全景分子演化图谱。它不仅揭示了NETs过度形成是急性损伤的核心机制，阐明了恢复期脂肪酸氧化代谢的关键作用，更发现了完全恢复期存在超基线的“分子记忆”新稳态。
该研究具有直接的临床转化潜力：鉴定的阶段特异性分子（如NETs蛋白、ACSL5、CPT1A等）可作为候选生物标志物，助力精准分期、疗效评估与复发风险预测；NETs和PPAR信号等关键通路则为新型干预策略和优化免疫治疗再挑战决策提供了理论基础。这一研究范式也为其他irAEs的精准分子分型与个体化诊疗树立了典范.。

供稿：杨辰

编辑：市场部

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[1] SHI L, LIN Z, ZHANG H, et al. Spatial proteomics reveals four-stage molecular evolution in cancer immunotherapy-related gastritis [J]. Mol Cancer, 2026.