【文献速递】IRF7驱动的致病性Ifit1+中性粒细胞促进急性肝衰竭肝损伤并作为潜在治疗靶点

急性肝衰竭（Acute liver failure, ALF）是一种高死亡率、临床治疗手段极度匮乏的致命性疾病。在急性肝损伤爆发时，中性粒细胞作为免疫应答的“先锋军”会迅速且大量地浸润至受损肝脏中。然而，传统观念通常将其视为均一的细胞群体，忽视了其内部复杂的表型与功能异质性。在ALF进程中中性粒细胞的作用究竟是加重炎症风暴还是促进组织修复，其具体的细胞亚群分类、功能演变特性及上游核心分子调控机制至今仍未阐明，这极大地限制了临床上靶向中性粒细胞治疗ALF的发展。为此，本研究首先利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术系统解析了ALF发展过程中中性粒细胞的异质性，成功鉴定出由IRF7驱动的致病性Ifit1+中性粒细胞亚群为ALF的精准干预提供了全新靶点。

然而，如何将针对该亚群的治疗药物（IRF7抑制剂HS38）精准送达病灶，是实现临床转化的关键瓶颈。传统的全身给药方式极易导致药物在脾、肺、肾等非靶器官非特异性分布，不仅显著降低了肝脏局部的治疗浓度，还可能引发严重的全身毒副作用。基于此，研究团队开发了一种新型靶向纳米颗粒（AcLNP-HS38）。

为了在复杂的体内环境下，直观且定量地验证该纳米颗粒能否特异性向急性受损的肝脏组织富集、规避非靶器官的捕获，研究团队采用了采用广州博鹭腾生物科技有限公司 AniView多模式动物活体成像系统，对纳米颗粒的器官靶向性进行成像和定量分析。

为了最大程度减少小鼠自身组织背景荧光的干扰，提高穿透深度，研究者使用近红外荧光染料Cy5对纳米颗粒进行包裹和共价标记。小鼠首先接受D-GaIN/LPS（D/L）诱导以建立ALF模型。30分钟后，通过尾静脉注射分别给予以下四种制剂：PBS（对照组）、游离荧光核酸（siR-Cy5）、常规纳米包裹核酸（LNP-siR-Cy5）以及靶向纳米包裹核酸（AcLNP-siR-Cy5）。

在注射后1h进行全身活体荧光扫描，定量分析荧光信号在肝脏区域的富集程度。随后处死小鼠，完整取出肝、心、肝、脾、肺、肾等核心器官进行离体荧光成像，定量分析纳米颗粒在肝脏器官的生物分布。

活体成像（IVIS）结果显示，相比于对照组，小鼠在注射AcLNP-siR-Cy5后，肝脏区域的Cy5荧光信号明显聚集。离体器官的成像和定量分析进一步证实，纳米颗粒主要浓集于严重受损的肝脏中，而在心、肺、肾等器官中的非特异性富集极低，表明该纳米系统具有极佳的肝脏病灶趋向性。