文献精选 | 难溶性药物流池法应用与体内外相关性（双氯芬酸 & 甲氯芬那酸）

在难溶性药物研发领域，流池法（USP4）是表征药物溶出行为、建立体内外相关性的核心技术手段。本文献实验采用SOTAX的CE 7smart流池法溶出系统完成，该系统符合USP、EP、JP药典流通池测试要求，支持开环模式运行、精准流速控制与pH梯度切换，可适配小体积样品与微量给药场景，完美匹配本研究的实验设计与测试需求。

在创新药研发过程中，溶解度低的化合物所占比例不断增加。提高溶解度和生物利用度的方法众多，形成盐类是常用手段之一。为表征难溶性活性药物成分（API），需建立合适的分析方法测定关键理化性质，溶解速率是其中重要参数。

2011年11月发表于Dissolution Technologies的研究Flow-Through Cell Method and IVIVR for Poorly Soluble Drugs（Catharina Wähling、Christian Schröter、Andrea Hanefeld，Merck KGaA），以双氯芬酸、甲氯芬那酸及其钠盐、二乙胺盐为模型药物，建立适用于药物早期研发的小规模流池法（USP4），用于测定溶解动力学，并通过体内外相关性（IVIVR）研究验证该方法的预测能力。

- 可实现pH梯度运行，最大程度模拟胃肠道生理环境；

- 开环模式可提供无限量溶出介质，稳定维持漏槽条件；

- 可连续取样，样品前处理简便高效；

- 适配少量样品测试，契合药物早期研发阶段样品有限的特点。

1. 装置：符合USP4的流通池系统，开环模式；

2. 流速：2mL/min，温度37℃；

3. 介质切换：45min时由pH1.2 SGFsp+更换为pH6.8 So-SIFsp+，模拟体内胃肠道转运；

4. 装样方式：采用带特氟龙环的C法，保证介质均匀通过样品，结果重现性更佳；

5. 检测：HPLC定量，以溶出效率D.E.₄₅₋₈₀为评价指标。

研究以双氯芬酸、甲氯芬那酸及其钠盐、二乙胺盐为模型物质，开展体外溶出与大鼠体内药代动力学研究：

1. 双氯芬酸系列

- 体外溶出排序：双氯芬酸二乙胺盐 ＞ 双氯芬酸钠 ＞ 双氯芬酸

- 大鼠体内吸收：与体外溶出排序一致，二乙胺盐Cmax、AUC最高，吸收最快

2. 甲氯芬那酸系列

- 体外溶出排序：甲氯芬那酸钠 ＞ 甲氯芬那酸二乙胺盐 ＞ 甲氯芬那酸

- 大鼠体内吸收：与体外溶出排序一致，钠盐吸收最优

两组模型药物均呈现良好的定性体内外相关性（IVIVR），证实该流池法可有效预测体内吸收趋势。

2. 优化后的装样方式与介质条件，可获得重现性良好的溶出数据；

3. 体外溶出排序与大鼠体内吸收排序高度一致，方法具备体内外预测能力；

4. 该方法可用于早期盐型快速筛选，减少动物实验，提升研发效率。

想要了解完整实验细节、溶出曲线及体内外相关性原始数据，欢迎点击文末“阅读原文”，查看文献全文。

文献信息

标题：Flow-Through Cell Method and IVIVR for Poorly Soluble Drugs

作者：Catharina Wähling, Christian Schröter, Andrea Hanefeld

发表： Dissolution Technologies ，November 2011

单位：Merck KGaA, Darmstadt, Germany