03-FDA批准上市的核素药物（Radiopharmaceuticals）现状与挑战

分子成像 (Molecular imaging)已成为病理诊断和管理的关键组成部分，并在肿瘤学、心脏病学和神经科学研究中发挥着重要作用。与结构和解剖成像不同，分子成像通过靶向示踪剂及其与生物系统的相互作用提供功能信息。在核医学中，分子示踪剂是一种携带放射性同位素的药物，通常被称为示踪剂(tracers)。从成像的角度来看，核医学领域由两种不同的成像技术组成：正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）。SPECT和PET是核医学的两种CT技术，由于它们都是对从病人体内发射的γ射线成像，故统称发射型计算机断层成像术(Emission Computed Tomography，ECT)。PET和SPECT以非侵入性的方式提供分子和细胞水平的信息，使它们对于在疾病发展的早期阶段检测生化标志物很重要，通常在临床症状出现之前。

放射性药物在诊断成像和药物治疗方面都具有重要的价值。氟脱氧葡萄糖（[¹⁸F]FDG，Fludeoxyglucose）为放射性药物的研究奠定了基础，在分子成像领域被称为“世纪分子(century molecule)”。虽然[¹⁸F]FDG是临床实践中应用最广泛的PET示踪剂，但随着精准医疗需求的不断增长，已经出现了一系列针对特定生物靶点的更特异性示踪剂。特别是在过去的十年里，随着美国FDA的不断批准新型核药，放射性药物已经迅速发展出来。

使用¹⁸F-FDG 进行全身 PET 扫描以显示结直肠癌的肝转移

神经疾病成像:

在2012年至2014年，对于神经退行性疾病，[¹⁸F]Florbetapir, [18F]Flutemetamol, and [18F]-Florbetaben，靶向Aβ（淀粉样β蛋白）在阿尔茨海默病中被批准。在2020年靶向tau蛋白的 [18F]Fiortaucipir 被FDA批准上市。

此外，[¹⁸F]Fluorodopa 对帕金森综合症成像在2019年获得批准。

这些示踪剂为神经系统疾病的早期诊断提供了强有力的证据。

心血管领域成像:

2024 年 9 月, Flurpiridaz (¹⁸F) 在美国获得 FDA 批准用于评估心肌缺血和梗死的医疗用途。这是是一种回旋加速器生产的放射性诊断剂，用于在休息或应激（药理学或运动）下进行正电子发射断层扫描 (PET)心肌灌注成像。Flurpiridaz ( ¹⁸F) 通过静脉注射给药。

Flurpiridaz ( ¹⁸ F)PET)心肌灌注成像的优势

肿瘤成像示踪:

在肿瘤学领域，FDA于2013年批准[⁹⁹mTc]Tilmanocept，以Lymphoseek品牌出售，用于定位可能从肿瘤引流的淋巴结，并协助医生定位手术期间要切除的淋巴结。

[⁹⁹mTc]Tilmanocept

肿瘤特异性成像与治疗:

2020年，[¹⁸F]Fluoroestradiol 被批准用于雌激素受体阳性乳腺癌的成像。以及[¹¹C]Choline是第一个PET示踪剂批准的前列腺癌检测。

在2020年和2023年，还有高选择性靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的[⁶⁸Ga]Ga-PSMA11，[ ¹⁸F]F-DCFPyL和[ ¹⁸F]F-rhPSMA-7.3 示踪剂获批，用于提供高精度检测PSMA阳性病变在男性癌症患者。

在放射性配体疗法( RLT，radioligand therapeutic)药物方面，[²²³Ra] RaCl₂于2013年被FDA批准用于晚期骨转移性去雄抗性前列腺癌的治疗。

[⁶⁸Ga/⁶⁴Cu/¹⁷⁷Lu]Ga/Cu/Lu-Dotatate是FDA批准的第一个诊断和治疗胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤的综合诊疗药物，其衍生物[ ⁶⁸Ga]Ga-Dotatoc 还具有相同的诊断性能。

在2022年，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617随后被批准用于治疗PSMA阳性转移性去势耐药前列腺癌（mCRPC）患者，这表明RLT已成为一种非常有前途的临床治疗选择，极大地激发了对放射性药物研究的热情。

临床应用中仍存在挑战

例如，PSMA示踪剂的敏感性受到患者体内前列腺特异性抗原（PSA）表达量的显著影响，其在唾液腺中的高摄取值存在问题。如，[¹⁷⁷Lu]Lu-dodatate具有较高的腹部摄取值，还存在辐射危险的风险（如男性生殖系统的不可逆损伤），包括[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617。

此外，不同类型肿瘤的复杂异质性意味着一个单一的靶向示踪剂可能不能完全满足这些要求，而特定受体的表达水平也可能在肿瘤的不同阶段发生变化。这些问题不断要求更严格的要求放射性药物的设计：如何进一步提高示踪剂敏感性和实现特异性疾病目标，同时保持良好的药代动力学特性，这是非常重要的辐射诊断和治疗，以及集成的诊断和治疗放射性药物的发展。因此，需优化它们的结构，试图寻找具有更高亲和力和选择性的新分子，以获得更好的性能。但诸如周期长、高成本和低成功率等问题使新分子的开发变得非常复杂。

在一般药物开发过程中，由于联合药物治疗的成功，双靶点和多靶点药物分子的设计已成为一种常用的策略。基于双靶点方法开发的肿瘤药物（如他雷替尼、奥斯替尼和阿兹夫定）在克服药物脱靶和单靶点耐药、提高药物活性和选择性、降低药物毒性、提高生物利用度方面显示出显著优势。这将显著减少药物开发中的盲目性，并加快研发进展。因此，将双靶点设计的概念应用于放射性药物的研究是一种可行的策略。近年来，基于双靶点设计的新型放射性药物不断被研究，在提高绝对靶点摄取、靶点与非靶点比、耐受性、治疗安全性和已证明的临床可行性方面具有巨大的潜力。