重磅综述 | 母体代谢对神经管发育的影响

NTDS是一类胚胎发育异常，主要包括脊柱裂和脑脊髓膜膨出等疾病。葡萄糖代谢在NTDS的发生中起着重要作用。首先，葡萄糖是胚胎发育所需的主要能源来源，它通过代谢产生的能量为细胞提供动力，从而促进神经管的正常发育。当葡萄糖供应不足或代谢异常时，胚胎的神经管发育可能受到影响，增加了NTDS的风险。其次，葡萄糖代谢还参与了一系列重要的代谢途径，如脂肪酸合成等。这些途径对于神经管的正常发育也具有重要的影响。研究人员还发现，一些与葡萄糖代谢相关的基因突变与NTDS的发生有关。例如，葡萄糖转运蛋白的缺失或功能异常可能导致胚胎无法正常吸收葡萄糖，从而影响神经管的发育；在E9.5阶段的miR-302基因敲除小鼠模型中，预测的miR-302靶基因Pfkfb3的上调与Cdk1/4的共表达增加、神经上皮细胞周期缩短以及糖酵解通量增加有关。

神经管缺陷的病因复杂，涉及遗传和环境因素的相互作用。神经管的闭合需要母体提供适当的必需营养素，并且代谢途径在其中起着重要的作用（如图1）。具体来说，适量的叶酸或葡萄糖供应对于神经管的正常闭合至关重要。

母体环境中的叶酸可以通过多种受体吸收，包括叶酸受体（人类：FOLR1-3，小鼠：FOLR1和FOLR2）以及还原性叶酸载体等。在人妊娠的前三个月，FOLR1在子宫腺上皮细胞的顶端侧和合胞滋养细胞的顶端微绒毛膜内富集，一旦进入细胞，叶酸被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸通过蛋氨酸合成酶和维生素B12向同型半胱氨酸提供甲基，产生蛋氨酸，同时蛋氨酸与ATP反应产生S-腺苷蛋氨酸。S-腺苷蛋氨酸是细胞中DNA、蛋白质和脂质甲基化的主要甲基供体。在叶酸缺乏的情况下，同型半胱氨酸浓度增加，导致S-腺苷型同型半胱氨酸过量产生，S-腺苷型同型半胱氨酸是一种强甲基转移酶抑制剂，从而减少DNA甲基化。此外，高叶酸水平与DNA修复基因启动子的超甲基化有关，导致E12.5小鼠胚胎中DNA修复减少和新生点突变增加。因此，过量的叶酸管理与基因组不稳定和妊娠期间的不良后果也有关联。综上，在神经管闭合期间，最佳（适量）叶酸水平对基因组稳定至关重要（图2）。

图1. 叶酸、葡萄糖和脂肪酸是母体提供的代谢物

在人类胚胎发育过程中，当胚胎附着在子宫内膜上时，外胚层下方的囊胚细胞形成了极化上皮。这个上皮扩展到外胚层边缘，并分化为顶胚层。而留在外胚层下方的下胚层则形成了内脏内胚层。下胚层的扩张导致外胚层发生空化，形成羊膜和胚盘。随着合胞滋养层细胞深入子宫内膜，壁层内胚层扩展到滋养层的内腔，从而形成了初级卵黄囊。随着进一步发育，初级卵黄囊经历重排，并随着次级卵黄囊的建立而坍缩成囊泡。此外，内胚层小管形成了内脏内胚层内的毛细血管网络，这个网络进一步支持向胚胎输送营养。一旦卵黄循环建立，卵黄囊内开始产生血液细胞，胚胎内出现明显的神经沟，这表明在卵黄囊内的营养交换建立后，神经管就会关闭。神经管闭合完成后，胚胎从糖酵解代谢转变为氧化代谢。在这期间葡萄糖水平改变导致的营养物质加工的改变可能会限制胚胎环境中营养物质的可利用性，从而增加NTD的风险。

图2. 必需营养素水平的改变会破坏神经上皮的形态发生

不同代谢途径在化合物上会有相互交叉的现象。举例来说，葡萄糖和叶酸途径在糖酵解途径的中间产物3-磷酸甘油酸转化为丝氨酸时会相交，而丝氨酸又可以在四氢叶酸转化为5，10-亚甲基四氢叶酸的过程中进入叶酸循环。miR-302基因缺失导致的神经管缺陷与E9.5小鼠胚胎颅区3-磷酸甘油酸和丝氨酸的增加有关，并伴随着糖酵解基因的表达增加以及脂肪酸途径中间产物和叶酸途径基因的下调。这一结果表明，在NTD发生时，代谢途径之间的交汇节点可能被破坏。此外，缺乏编码5，10-亚甲基四氢叶酸转化为甲酸的MTHFD1L基因的E11.5小鼠胚胎显示出糖酵解产物乳酸水平降低，补充甲酸可将其降至最低，表明疾病的缓解或调节一种途径可能会影响另一种途径。此外，补充花生四烯酸和肌醇对高血糖诱导的糖尿病以及链脲佐菌素诱导的1型糖尿病模型大鼠胚胎的NTDs均有保护作用。

动物模型是研究表型代谢性疾病和神经管缺陷的重要工具，通过这些模型可以深入了解细胞水平上导致NTDs的破坏机制。同时，新技术如单细胞测序和空间转录/代谢组学提供了分析营养转运蛋白、代谢物和细胞内酶组织特异性表达的手段，从而揭示了营养在组织中的加工过程。此外，通过分析代谢途径之间的交叉节点，我们可以更好地理解NTDs的多因子性质。总而言之，全面了解母体必需营养素水平的改变如何影响神经管对于预防NTDs至关重要。

Keuls RA, Finnell RH, Parchem RJ. Maternal metabolism influences neural tube closure. Trends Endocrinol Metab. 2023.

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