助力科研设计 | 如何设计一项研究来评估感染病中的治疗药物监测？

2023-11-01 13:22:18 湖南德米特仪器有限公司

来源：Märtson AG, Sturkenboom MGG, Stojanova J,et al. How to design a study to evaluate therapeutic drug monitoring in infectious diseases? Clin Microbiol Infect. 2020 Aug;26(8):1008-1016. doi: 10.1016/j.cmi.2020.03.008. Epub 2020 Mar 21. PMID: 32205294.

收集整理：湖南德米特仪器有限公司学术部

转载请注明出处：2023-10-31

本文的目的是介绍TDM研究的关键要素，并就如何设计充分的观察性（回顾性，前瞻性）和干预性TDM研究提供指导。

主题

体外PK/PD模型研究结果对于PK/PD靶标的推导尤为重要

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为每位患者使用最合适剂量的抗感染药物对于治疗成功至关重要。剂量不足可能导致耐药性的出现、临床失败和死亡，而药物暴露过高会引起毒性，从而导致治疗过早停止。确定暴露-效应关系以预测临床治愈对于优化抗菌治疗剂量至关重要。药物暴露和治疗成功率在临床前模型和人体数据之间保持一致，这是TDM研究的重要前提。然而，药代动力学/药效学（PK/PD）关系可能会根据物种的PK而发生变化。有些部位的PK/PD关系可能很难定义。例如，在由细胞外病原体引起的肺部感染的情况下，应该从上皮衬里液（ELF）确定药物浓度。然而，常规使用 ELF 浓度存在困难，主要是因为药物渗透到 ELF 的可变性、样品采集的复杂性以及血浆和 ELF 浓度之间的差异（因为它们以不同的速率波动），导致缺乏 ELF TDM 临床研究数据。由于患者数据不足、测量方法复杂以及研究人群规模较小，确定软组织、骨骼和中枢神经系统的 PK 目标也具有挑战性。此外，特定靶位点的基质可能会影响 PD，这在使用体外 PK/PD 信息推导 PK/PD 靶标时尤为重要。

治疗药物监测 (TDM) 是测量药物浓度并随后调整剂量以达到患者体内药物的预定目标暴露量。尽管有大量关于临床前 PK/PD 和人体研究的数据，但支持 TDM 的证据通常被认为是不足的。部分原因是难以在随机试验中确定 TDM 对临床结果的影响，例如：生存或临床治愈、健康和经济终点随机试验。此外，TDM的成本效益在医学文献中尚未得到很好的解决，这阻碍了后续的实施。尽管对 TDM 进行了许多评估，但研究设计的局限性，例如缺乏相关的临床终点，无法对 TDM 的附加值得出明确的结论。

通过 PK/PD 研究和 TDM 进行的个体化治疗已在危重患者和结核病患者等特定群体中得到广泛研究，而且还针对氨基糖苷类、β-内酰胺类抗生素、万古霉素和抗真菌药物等特定抗感染药物进行了广泛研究。这些研究的局限性在于样本来自单一中心的小患者队列，难以将结果应用于更广泛的患者群体。此外，TDM研究通常是回顾性的，但回顾性研究存在局限性，例如对混杂因素的控制不理想以及在测量结果时缺乏控制。TDM研究通常在小型患者队列中进行，这限制了单个研究检测有意义差异的能力，增加了研究间的变异性，并且使得更难以编制统一的临床指南并应用于临床。

干货1

开发治疗药物监测研究的清单

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为了提高抗感染药物TDM领域的研究质量，在表1中提供了一个清单，可以在设计TDM研究时应用。

表 1.开发治疗药物监测研究的清单

主题

建议

在规划TDM研究时，应该明确哪些信息？

1.必须确定TDM所能解决的治疗差距。

2. 应获取关于浓度相关毒性和药物PK之间潜在相关性的可用信息。PK暴露目标应根据临床前和现有临床数据中PK/PD 关系来定义（例如 fCmax/MIC、f AUC/MIC、fT > MIC）。

3.研究人群规模应从主要终点得出并预先指定。

4.应考虑药物特性如吸收、分布代谢、排泄和毒性以及可用的测量方法和周转时间；应考虑药物的蛋白结合率。

5.应根据与主要终点的预期关系选择最合适的分析基质（例如血浆、脑脊液、唾液或干血斑）。

如何估计患者的药物暴露量？

1.为了达到最佳的PK/PD目标，建议使用特定的定时采样和有限的采样策略和/或与贝叶斯估计相结合。

2.应开发/使用经过验证的抗感染药物测量方法。

3.应制定质量控制程序，以提供可重复和客观的结果。参与必要的质量控制措施，例如能力验证。

如何评估病原体的易感性？

1.应选择合适且经过验证的药物敏感性测定试验。

2.应考虑在参考实验室采集用于MIC测定和遗传表征的分离病原体。

如何选择相关的临床终点？

主要注意事项

1.应考虑目标是否是显示死亡率降低或是否可以选择使用复合终点。全因死亡率可被视为终点，但必须考虑基础疾病的潜在混杂因素。

2.PK/PD指标应被视为与感染部位至阴性培养时间、log 10菌落形成单位（CFU）/mL减少或病毒载量减少相关的结局相关。

3.应将与药物效应直接相关并预测临床相关结局的生物标志物（即 CRP、降钙素原）作为次要终点。

4.应考虑毒性和部位反应。

5.如有可能，应纳入药物经济学分析。

如何选择合适的试验设计？

1.应确定研究的目标是否是：实施TDM并评估其对临床结果的影响、评估达到目标浓度或未达到目标浓度的人群的结果、可行性研究。

2.如果目的是显示药物浓度-毒性关系，则应进行评估。

3.如果研究前缺乏药物PK/PD信息，则建议进行大型患者队列研究。

4.应仔细考虑研究的主要和次要终点，因为它们在TDM研究中可能有所不同。

5.应确定研究规模，以便您能够招募足够的患者来有足够的把握度进行这项研究。

6.可以考虑不同的研究设计，如队列研究、准实验研究、聚类随机和阶梯楔形聚类随机研究。

注：fCmax/MIC，游离最大药物浓度与最小抑制浓度比；fAUC / MIC，游离浓度-时间曲线下的面积与MIC比率；fT > MIC，游离浓度超过MIC的时间；CRP，C反应蛋白；PD，药效学；PK，药代动力学；TDM，治疗药物监测。

干货2

准备和进行TDM研究时要包含的数据元素列表

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在表2中，编制了一份在准备和进行TDM研究时要包含的数据元素列表；然而，这个列表只是一个建议，因为在研究进行期间可能无法获得有关患者和药物特征、PK/PD 靶点、感染的所有信息。除了探索可用数据、形成强有力的理由和定义终点外，决定研究设计本身也是至关重要的。仔细选择可用数据或前瞻性收集的数据；患者群体；在设计感染病的TDM研究之前，需要仔细检查终点和总体目标。

表 2.准备和进行TDM研究时要包含的数据元素列表

主题	数据元素
病人	人口统计数据（年龄、性别、BMI 等）基础疾病病理生理状态（如肾和肝功能）免疫状态实验室检查（CRP、降钙素原、肾和肝功能、全血细胞计数等）疾病评分（SOFA、APACHE II 等）
药物	药物浓度的测定方法（包括周转时间）药物治疗（感染和伴随药物）药物的ADME特征毒性确切时间的浓度精确的给药时间药物价格（包括给药，无菌制剂等）
PK/PD 目标	AUC fCmax/MIC fAUC/MIC fT > MIC 其他
感染	感染治疗（包括经验性治疗、手术、药物）感染部位 MIC、病毒载量、半乳甘露聚糖等感染微生物的耐药模式/毒力感染生物体的基因表达