庆大霉素和阿米卡星降低肾毒性风险目标谷浓度的荟萃分析

2023-10-22 13:34:45 湖南德米特仪器有限公司

来源：Yamada T, Fujii S, Shigemi A, et al. A meta-analysis of the target trough concentration of gentamicin and amikacin for reducing the risk of nephrotoxicity[J]. Journal of Infection and Chemotherapy, 2021, 27(2): 256-261.

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抗生素耐药性是全球公共卫生系统面临的最大威胁之一，氨基糖苷类药物是治疗耐药感染的关键药物。由于氨基糖苷类药物具有肾毒性，建议进行治疗药物监测，但关于目标谷浓度（Cmin）的研究报道很少。为了解决这个问题，Yamada T, Fujii S, Shigemi A,et al.进行了荟萃分析，以确认氨基糖苷类药物的目标 Cmin，并最大限度地降低肾毒性风险。

方法

使用 MEDLINE、the Cochrane Library和Ichushi-Web进行文献检索。在荟萃分析中，比较了庆大霉素 Cmin ≥2 mg/L 和 Cmin <2 mg/L 组之间以及阿米卡星 Cmin≥10 mg/L 和 Cmin <10 mg/L 组之间的肾毒性。

资料选择

纳入荟萃分析的研究选择过程如图1所示。

图1 庆大霉素（GM）、妥布霉素（TOB）和阿米卡星（AMK）荟萃分析中纳入的研究选择过程流程图。Cmin，谷浓度。

纳入研究的描述如表1所示。提取的研究中没有随机对照试验，所有纳入的研究均为观察性研究。表 1 还列出了研究偏倚风险的结果。

表 1 荟萃分析中包含的研究特征

Cmin，谷浓度；AKI，急性肾损伤；Scr，血清肌酐；NR，未报道；MDD，每日多次给药；OD，每日一次给药；ED，延长给药；GM，庆大霉素；TOB，妥布霉素；AMK，阿米卡星；NOS，Newcastle-Ottawa量表总分。a 未提供其正常范围。b GM 和 TOB 谷浓度的结果是混合的（GM，n = 160；TOB，n= 35）。

结果

对于GM，五项研究比较了 Cmin ≥2 mg/L 和 Cmin <2 mg/L 组之间的肾毒性风险。Cmin<2mg/L组的肾毒性发生率显着低于Cmin≥2mg/L组（OR=0.22，95%CI=0.12-0.40，图2a），且研究之间存在中等异质性（P =0.23，I²=29%）。在此分析中未观察到发表偏倚（Egger 检验，P =0.0922；Begg 检验，P =0.4833，图 3）。对于TOB，本研究仅提取了一项研究，因此无法进行meta分析。对于AMK，两项研究比较了Cmin≥10mg/L 和Cmin<10mg/L 组之间的肾毒性风险。 Cmin<10mg/L组的肾毒性发生率显着低于Cmin≥10mg/L组（OR=0.05，95%CI=0.01-0.21，图2b），并且研究之间未发现异质性（P = 0.77，I²= 0%）。未进行发表偏倚分析，因为分析中仅纳入两项研究。

图 2. 使用随机效应模型的肾毒性比值比。 a：森林图，显示庆大霉素谷浓度<2 mg/L 和≥ 2 mg/L 之间的比较。 b：森林图，显示阿米卡星谷浓度 <10 mg/L 和 ≥10 mg/L 之间的比较。

图3. 评估庆大霉素研究发表偏倚的漏斗图。OR，优势比；SE，标准误差。使用 Egger 检验 (P = 0.0922) 或 Begg 检验 (P =0.4833) 未观察到发表偏倚。

讨论

尽管无法对 TOB 进行荟萃分析，但这是第一个评估 GM 和 AMK 降低肾毒性风险目标浓度的荟萃分析。结果表明，Cmin <2 mg/L 和 Cmin <10 mg/L 可能分别降低 GM 和 AMK 的肾毒性风险。

此研究的荟萃分析纳入了五项研究，均为观察性研究。使用 NOS 评估了这些观察性研究中潜在的偏倚风险，但发现很少有低偏倚风险的研究。然而，当使用偏倚风险最低的两项研究进行荟萃分析时，得到了类似的结果，并得到高 NOS 评分的支持（表 1）。然而，研究中没有对潜在的混杂因素进行调整。特别是，AG 的肾毒性还与给药持续时间或同时使用抗菌药物有关，这可能会限制研究结果的普遍性。相反，据报道，体外研究中 AG 诱导肾毒性的机制可归因于高细胞内药物浓度，已知该药物浓度在一定水平上达到饱和。因此，降低 AG 的血液浓度对于降低肾毒性风险是合理的，这与当前研究的结果一致。本研究评估 GM/TOB 的截止谷浓度为 <2 mg/L，AMK 的截止谷浓度为 <10 mg/L；然而，较低的浓度可能会进一步降低肾毒性的风险。

由于缺乏合适的试验，目前的研究无法使用 GM/TOB 的 Cmin 目标 <1 mg/L 和 AMK 的 Cmin 目标 <4 mg/L 进行荟萃分析。在唯一一项针对GM的研究中比较了 Cmin <1mg/L 和 Cmin≥1.1 mg/L 组之间的肾毒性发生率：106 名 Cmin <1mg/L 的患者中有 3 名；81 名 Cmin≥1.1 mg/L 的患者中有 24 名出现了与 GM 或 AMK 相关的肾毒性，而 Cmin <1 mg/L 与显着较低的肾毒性风险相关。（OR = 0.07，95% CI = 0.02-0.24）。为了推荐较低的 Cmin，有必要使用 GM/TOB 的 Cmin 目标 <1 mg/L 和 AMK 的 Cmin 目标 <4 mg/L 进行研究，这可能会进一步降低肾毒性的风险。

同时，纳入的研究中肾毒性的定义不同（表1）。Selby et al.和Paquette et al.对应于KDIGO分类中Lauet al.使用的是第1阶段。Smith et al.对应于阶段1或阶段2。Dahlgenet al.将肾毒性含糊地定义为血清肌酐水平升高至异常值，但未提供其正常范围。由于Selbyet al.和Paquetteet al.的研究对GM的荟萃分析具有很高的权重，OR可归因于KDIGO分类中的1期肾毒性。同样，由于AMK的荟萃分析是使用Lau et al.和Smith et al.，OR可能归因于1期或2期肾毒性。

目前的研究有几个局限性。首先，该荟萃分析中没有纳入随机对照试验，而且很少有对照良好的观察性研究。然而，进行随机对照试验很困难，因为在测量之前不可能根据目标浓度的实现情况将患者分组。其次，纳入的研究中 AG 的给药策略有所不同。尽管最近的实用指南建议每日一次 AG 给药，但荟萃分析中包含的大多数研究都使用每日多次给药。由于在这两种给药方案中确定相同的 Cmin 来预防肾毒性，因此理论上每日一次给药在安全性方面优于每日多次给药。在确定达到临床成功的峰值水平的研究中，应考虑每日一次给药和每日多次给药之间的很大差异。因此，对包括这两种给药方案在内的临床疗效的药代动力学目标进行荟萃分析是不合适的。最后，纳入的研究中肾毒性的定义有所不同。因此，需要具有低偏倚风险的良好对照研究、标准化的 AG 剂量策略以及一致的肾毒性定义。尽管存在这些局限性，我们相信我们的研究结果对于临床实践极其重要。