TDM指引 | 如何实现抗生素最佳给药方案?专家建议考虑这五个方面

2024-02-29 17:58:18 湖南德米特仪器有限公司


来源:Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021, 109(4): 928-941.(详见文末)

整理:湖南德米特仪器有限公司学术部

抗生素也被称为抗菌素,是由微生物或某些高等动植物在生活过程中所产生的,具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物,能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。不同的抗生素对不同的细菌有抗菌作用。但现实中多药耐药菌以惊人的速度增长,导致有效的治疗方案锐减。

本文对抗生素的临床药理学:PK的改变、药效学(PD)、PK/PD指标、药代动力学(PK)/毒性关系及生物标志物:治疗反应和毒性的定量信息等5个方面进行了综述总结,以此优化现有抗生素的给药方案,提高药物的治疗效果。

TDM

用药指导

01

危重患者PK特征改变,专家建议进行TDM

由于重症患者存在分布容积(Vd) 增加、蛋白结合改变、肾清除率增加、肾清除率受损及肝功能异常等情况,其PK 特征会不同于健康人群,导致 PK 改变和高度可变,并且致病菌在重症患者人群中敏感性普遍降低,因此有必要进行 TDM(血药浓度监测)。

肠内和其他给药途径(例如吸入、皮下、肌内和直肠给药)后,患者之间和患者体内的吸收速率和/或程度可能存在很大差异。胃部 pH 值的变化(通常由频繁使用的质子泵引起)尽管抗生素的证据很少,但由于升压药或休克引起的胃排空和局部灌注、配方奶喂养及其时间安排以及坚持饲管可能会损害或延迟药物吸收。因此,口服抗生素很少用于危重病人。

心血管疾病和液体转移尤其影响分布容积 (Vd),这对于初始抗生素剂量至关重要。全身炎症可促进内皮功能障碍,从而导致毛细血管通透性和血浆渗漏至间质空间,而治疗性静脉输液可进一步加剧这种情况。这种临床情况可能会导致 Vd 增加,尤其是对于亲水性抗生素,如 β-内酰胺、糖肽或氨基糖苷类,并且可能需要负荷剂量。对于与蛋白质高度结合的抗生素,Vd 增加可能进一步是由血浆白蛋白和蛋白质结合减少引起的,这也可能增加经肾消除的高度结合抗生素(例如达托霉素、头孢曲松和厄他培南)的药物清除率。

危重患者的代谢改变可能是由于休克状态下肝血流的变化,或酶活性和蛋白质结合的改变引起的,据报道,这些变化与急性肾损伤和肝功能障碍有关。因此,首过效应存在差异,可能会发生生物利用度或药物清除率下降。此外,药物间相互作用会严重影响药物代谢和最终清除,并可能使患者面临抗生素过度暴露和暴露不足的风险。

器官损伤可能会损害肝脏和肾脏消除抗生素的清除,因此需要低于标准的维持剂量和/或延长给药间隔。急性肾损伤是一种肾功能的突然恶化,在重症监护患者中经常观察到。相比之下,肾脏清除率增强(肌酐清除率> 130 mL/ min/1.73 ㎡)引发暴露不足,常见于有高动力循环、心输出量和器官灌注增强的年轻患者,或涉及液体复苏的治疗不足干预措施。最后,机器生命支持有助于药物清除,如肾替代治疗、体外膜氧合或分子吸附剂再循环系统治疗,这进一步使危重病患者的抗生素给药复杂化。

02

药效学:MIC可用于精确给药

抗生素药效学描述了抗生素对其靶细菌的影响。细菌对抗生素的敏感性,即抗菌活性通常报告为最小抑菌浓度(MIC)。体外定义为在标准生长培养基中过夜孵育(16- 20h)后抑制规定细菌接种物可见生长的抗菌剂的最低浓度。通常,试验浓度相差两倍增量(例如,0.25/0.5/1/2 mg/L)。除了这种肉汤稀释法,还有其他技术,包括琼脂扩散法,如E-coli试验,可能会导致不同的结果。

与测定方法无关,最低抑菌浓度概念有其局限性:最低抑菌浓度以非生理性静态浓度为基础,仅反映某一时间点抗生素活性的快照,即它们仅反映细菌杀死的前一个动态时间过程的结果。由于最低抑菌浓度代表的阈值仅区分可见生长或可见生长抑制,常规可用的抗生素效果连续变量可能更可取。此外,有限的准确性和重复性、化验变化以及最终的MIC可变性是至关重要的,需要与野生型分布和欧洲抗菌素敏感性试验委员会(EUCAST)或临床和实验室标准协会(CLSI)的MIC断点一起考虑,以根据MIC值通知给药决定,特别是如果无法重复测定MIC值,或者如果没有MIC值并且只报告了敏感/中等/耐药类别。因此,MIC可用于精确给药,但不可能对MIC进行精细解释,对于剂量计算,例如使用报告的MIC的两倍值,可能是一种谨慎的方法。在MIC值丢失的情况下,局部MIC分布可以告知目标生物体可能的易感模式。

03

PK/PD指标:决定抗生素的最佳给药方案

为了评估和确定最佳给药方案,药物在患者体内的药代动力学行为需要与药物的药效学特性相结合。PK/PD指数将药物暴露(总浓度或游离浓度(ƒ))与细菌 MIC 的汇总测量联系起来,并根据指数与抗生素疗效之间的最高相关性对抗生素进行分类。PK/PD 指数ƒAUC/MIC(浓度—时间曲线/MIC 下面积)和 ƒCmax/MIC(最大浓度/MIC)反映了“依赖浓度”的杀菌作用和/或长期持续作用,而ƒT>MIC(浓度超过 MIC的累积时间百分比)反映了“时间依赖”的杀菌作用和轻微的持久性。值得注意的是,作为剂量优化目标的PK/PD指数反映了稳态情况。抗生素的最佳给药方案取决于驱动其疗效的PK/PD 指数。例如,延长输液时间可以改善T>MIC而不是AUC/MIC。像 MIC一样,PK/PD 指数代表了简化和缺乏动态抗生素作用的信息。PK/PD指标是导致的特定效果如细菌减少或根除的目标值,其主要来自于体外和动物研究。PK/PD靶点可能因预后类型、确定时间、患者群体、组织分布范围、感染/靶点、病原体易感性或联合治疗而有所不同。针对个别患者的靶点必须另外考虑其特定的临床条件、免疫系统功能、伴随性疾病、影响药效学的药物治疗(协同作用、拮抗作用)和治疗起始。

04

PK/毒性关系:进行TDM时可预测毒性

利用药物暴露的不同替代标志物将PK与毒性联系起来,包括谷浓度(Cmin)、Cmax或AUC。与疗效相似,潜在机制决定了哪种替代标志物可能与毒性最相关。理想情况下,当进行TDM时,PK/毒性阈值在毒性发生之前预测毒性。

急性浓度依赖性毒性可能与Cmax最佳相关。例如,某些β-内酰胺类抗生素(如头孢吡肟)介导的神经毒性与Cmax的相关性可能比与Cmin的相关性更好,因为假设浓度依赖性γ-氨基丁酸拮抗作用会触发神经毒性。然而,需要进行研究来证实这种关系。在解释Cmax值时,需要考虑达到的值取决于输注时间。对于口服给药,甚至静脉内给药,精确地在Cmax采样实际上几乎是不可能的,基于模型拟合的方法有助于近似“真实”Cmax。

长期发展的非急性毒性可能与作为药物耐受性累积量度的AUC最相关。事实上,AUC是经常使用的PK替代物,以最大限度地减少抗生素的毒性,例如,万古霉素肾毒性。Cmin经常用作AUC的替代物,但它也可以提供不同的信息。例如,当毒性依赖于饱和转运蛋白介导的药物摄取(如观察到的氨基糖苷类药物所致肾毒性)时,与AUC相比,Cmin可能是使毒性最小化的优异标志物,因为高于产生50%转运蛋白抑制的药物浓度对药物摄取的贡献不成比例地低。然而,需要进一步的研究来更好地了解药物毒性的机制及其与药物暴露的相关性。

05

生物标志物:治疗反应和毒性的定量信息

给药的反馈个体化不一定限于药物浓度。生物标志物可以早期识别感染的发作,评估反应,并确定何时停止治疗。例如,内源性物质或不良反应迹象的重复测量有可能以比药物浓度更合理和精确的方式指导个体剂量调整。在感染患者中常规测量的一种这样的内源性物质是C-反应蛋白(CRP)。CRP主要用于跟踪炎症的发生。结合其他生物标志物,如降钙素原,它也被研究用于区分细菌和病毒感染。拉莫斯-马丁(Ramos Martin)及其同事开发了一种基于替考拉宁浓度描述CRP降低的PKPD模型。尽管该模型可能是基于CRP测量的个体化的一步,但可能由于宿主因素、感染类型和感染部位等原因导致的药效学参数的个体间变异性较大,其预测价值可能有限。此外,CRP具有相对缓慢的发作和周转率,因此可能不是指导抗生素治疗个体化的理想标志物。

在感染期间较早升高的细胞因子,如白细胞介素6(IL-16)和肿瘤坏死因子α(TNF-α),可能会得到更广泛的应用,至少用于支持在医院获得性感染的情况下开始抗生素治疗。例如,在暴露于骨髓抑制化疗的患者中,显示IL-16峰值出现在CRP峰值之前约2天,这与发热性血小板减少症的诊断一致。因此,IL-16的升高可能提示抗生素治疗的开始,即,在感染表现出来并威胁免疫抑制患者的生命之前。TNF-α似乎是指示对病原体的免疫应答的甚至更早的生物标志物。已被建议用于指导治疗的其他免疫应答生物标志物包括免疫细胞应答、IL-β 8、IL-β 10和降钙素原。降钙素原确实似乎是最有希望的宿主免疫应答生物标志物之一,因为它相当好地反映了疾病进展;即,当抗生素治疗有效时,降钙素原浓度下降相对较快,表明可以停止治疗。然而,考虑到这些因素之间相互作用的复杂性,因此,在评估个体剂量调整的全部潜力之前,需要在数学模型中表征这些关系,考虑不同的变异性来源,以及在生物标志物可用于临床实践之前。其他可能表明疾病状态的测量,包括细菌DNA或RNA的定量,其中应用聚合酶链反应和基质辅助激光解吸/电离技术的可能性增加,可以促进其在精确给药中的使用。然而,与测量感染相关的生物标志物的成本和时间仍然很大,许多机构可能没有能力在内部和真实的时间内实施这些测量。

生物标志物还可以告知药物诱导的毒性。利奈唑胺治疗下的血小板减少症是对此进行了充分研究的示例之一:Tsuji及其同事开发了一种半机械PK/毒性模型,该模型描述了利奈唑胺暴露下血小板浓度随时间的变化,可用于MIPD软件。因此,生物标志物代表了纳入整体MIPD框架的有趣机会;然而,还需要进一步的研究来在临床实践中测试这些模型,并确定其潜在的治疗价值。此外,正在研究新的肾毒性生物标志物,包括肾脏特异性蛋白质或尿微RNA。这些可以提供优于急性肾损伤的经典标准的优势,例如与少尿和血尿素氮增加相关的血清肌酐升高,其不足以灵敏地检测肾损伤的早期体征,并且通常仅指示不可逆的肾损伤。

德米特

撑起TDM设备与技术半边天地

德米特以核心专利技术领航色谱质谱临床化应用落地,开创性地建立了临床质谱“三剑客”、二维液相色谱“双胞胎”产品矩阵,在直接血样进样、标准化、耐久性、效率成本等方面存在革命性技术优势,覆盖280~350种药物浓度项目监测,引领血药浓度监测标准化发展(联系人:德米特大睿,13618483308)。

来源:Wicha S G, Märtson A G, Nielsen E I, et al. From therapeutic drug monitoring to model‐informed precision dosing for antibiotics[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021, 109(4): 928-941.


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