千亿合成赛道，该如何运用“流动监测核磁联用”成为黑马？

要节省能源、要绿色发展还要反应速率快？？

不是合成研发要太多，只是光化学更有优势！

以在药物发现和天然产物合成中受到极大关注的高度官能化环丁烷为例，就采用了[2+2] 光环加成的合成方法。

合成方法限制

有利自然有弊。这种方法常受到设备、耗时耗力以及非常低的批量处理能力的限制。

当采用人工方式进行化合物库合成时，大量繁琐且重复的工作很可能导致人为错误或失误，最可怕的是，实验人员中途可能不知道自己做错了，导致实验结果不可靠，中途停下实验的一步步验证也耗时耗力。

随着时代发展，越来越多的合成设备开始出现，以前沿技术优化传统合成流程。

今天这篇文章介绍的“自动化流动化学合成+在线流动核磁监测”连用：

● 采用流动合成仪实现高可复现率，代表了实验的稳定性，连接自动进样器方便进行条件筛选；

● UV/Vis光谱用于确保产品收集的准确性，有效保证了实验记录的及时性、完整性和可追溯性；

● 实验过程中通过NMR实时在线监测，优化反应条件，及时消除副产物，有效保证新药筛选过程的高效率！

Vapourtec R系列流动合成仪配备一个5ml盘管反应器和一个容积为10ml的UV-150光化学反应器进行。

图1：连续流反应器示意图，用于[2+2]光环加成库的合成

系统连接了一个自动进样器，由Flow Commander™控制。试剂由自动进样器加载到盘管反应器中，与乙烯混合，进入UV-150光化学反应器。内联UV分析用于监测反应进展，而处于压力调节模式的SF-10（独立的V-3泵）用于维持反应压力。

该库的合成花费了350min（约6h），并在工作日结束时设置为在Flow Commander™的控制下在实现无人值守情况下夜间运行。

a由1H NMR测定，b由于存在大量脂肪聚合物而无法分辨。c起始物质完全消耗，但水解产物获得率> 99%，没有任何[2+2]环丁基加合物。d高度不溶的产物，无法获取核磁共振数据。

a) 由内联UV/Vis光谱测量的从反应器中产物的洗脱；

b) 反应过程中输送试剂和收集产物的位置。紫色表示试剂正在输送，试剂瓶上显示了编号。橙色条表示收集，并指示收集到哪个瓶中。

于是在后续实验阶段进行脱气处理，脱气处理后，再也没有检测到聚乙烯的形成。通过NMR的及时检测，使得实验很快调整优化，加快库合成进程！

在成功合成库后，选择了两种化合物进行优化和扩大规模生产，即马来酰亚胺和尿嘧啶的环丁烷加合物。

光敏剂的筛选也由Flow Commander™自动控制，历时4h完成，同时也通过流动合成仪主机控制温度，研究了温度和乙烯过量对尿嘧啶转化的影响，最终选定45°C为最佳库合成反应温度。

在进一步研究了几个反应参数的影响后，进行马来酰亚胺和尿嘧啶环加成物的合成扩大规模生产。

仅用了2.5h，转化率分别为80%和85%，扩大规模近35倍！

在本文中描述了使用UV-150光化学反应器和配备自动进样器的Vapourtec R系列流动合成仪主机合成了一系列小型、具有药用价值的分子。

Flow Commander™的自动控制能力可以实现在无人值守时进行安全操作，如有需要还可以进行远程监控。通过NMR的及时监测，优化反应条件，及时消除副产物；内联UV/Vis光谱用于确保产品收集的准确性，并成功地将两种产品放大到几克的数量，并且获得了较高的转化率。

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英国Vapourtec是德祥集团旗下代理品牌之一。英国Vapourtec公司成立于2003年，专业致力于研发和生产流动合成仪。并在世界领先的制药公司中被广泛使用。

其生产的R系列产品质量可靠、性能成熟，高效能模块系统可随您的生产需要无缝扩大，确保能满足您的业务发展需求。

新型的E系列操作界面清晰、简单、触摸屏操控，开机即用式、无需培训或少量培训即可上手使用。

同时针对性的反应器如光化学反应器、离子电化学反应器等提高对应反应的效率。

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