直面心脏病!利用蛋白质组学解开心脏病的奥秘......

2023-11-02 10:51:19, 莲莲看 北京青莲百奥生物科技有限公司


心脏病的发病过程非常复杂,涉及多种因素和机制。心脏病的发病过程可以概括为以下几个步骤:血管损伤、动脉粥样硬化、心肌缺血和缺氧、心力衰竭最终导致心肌梗死等危及生命的急性心血管事件。心脏病的早期发现和治疗面临巨大的挑战。传统的影像学检查方法如心电图、心脏超声等,虽然具有一定的诊断价值,但难以提供足够的细节和信息。蛋白质组学作为一种新兴的生物医学技术为心脏病的机制研究,预防和治疗带来了更多希望。






利用蛋白质组学揭示心脏病的发病机制


了解心脏病的发病机制可以更好地了解疾病的本质,从而为预防和治疗提供更有效的方案。通过结合不同疾病程度或亚型患者的蛋白质组学数据、临床数据以及多组学数据,对差异蛋白进行鉴定以及功能分析,寻找疾病发生关键蛋白并对调控分析机制进行解析。

纤维帽破裂(RFC)和完整纤维帽侵蚀(IFC)是导致急性冠脉综合征(ACS)的两种主要机制。2023年6月,柏林夏里特医学院研究团队利用蛋白质组学对RFC-ACS与IFC-ACS患者进行研究,发现与 RFC-ACS 患者相比,IFC-ACS 患者的炎症蛋白质组表达较低,包括IL-6 和与IL-1β 反应相关的蛋白质。IFC-ACS后3个月循环血浆IL-1 β水平从基线下降,但在RFC-ACS后保持稳定。在无MACE的RFC-ACS患者中,IL-6水平降低,但在MACE患者中持续升高。这项研究推进了我们对与斑块破裂的不同机制相关炎症级联反应的理解,并为ACS患者的个性化抗炎治疗提供了思路。

图1 蛋白质组学分析揭示急性冠脉综合征发生机制[1]






利用蛋白质组和基因组学解析心脏病遗传基础


对心血管疾病的遗传基础解析有助于我们了解心血管疾病的遗传决定因素。蛋白质是直接与临床表型相关的生物大分子,基于蛋白质组血的全基因组关联分析极大地促进了我们对心血管疾病遗传基础的理解。

2022年,美国贝斯以色列女执事医疗中心的研究人员对1852名黑人成年人进行蛋白质组分析,鉴定了479个蛋白质和438个独特遗传区域之间的569个遗传关联。新的发现包括APOE基因座上的新蛋白质关联,包括ZAP70和MMP-3,以及HPX基因上一个与9种蛋白质相关的全新多效性基因座,并提出了与非洲血统有关的基因介导的心血管疾病的新机制。

图 蛋白组GWAS为心血管疾病提供新的见解[2]






利用蛋白质组学改善心脏病预防和诊断


心力衰竭是急性心肌梗死最常见的长期并发症。生物标志物在心力衰竭预测、诊断、指导治疗及预后评估方面发挥着重要的作用。常用的心力衰竭生物标志物包括经典的心肌容量负荷标志物 B 型钠尿肽(BNP)及 N 末端前体 BNP(NT proBNP)等。随着蛋白质组学技术的广泛应用,各种新型心衰生物标志物不断被发现,这些标志物为心力衰竭更准确的早期预防、诊断提供了参考。

2022年4月,荷兰阿姆斯特丹大学的研究人员使用机器学习技术在发现队列中构建蛋白质模型,该模型在验证队列中进行验证,并与临床风险模型进行了比较。在发现队列和验证队列中,蛋白质模型的表现优于临床模型,提供了显著的净重新分类改善,并且校准良好。该研究利用机器学习技术分析的高通量血浆蛋白质组学的进展为进一步改善这些患者的风险分层提供新的机会。

图 蛋白组学改善心血管风险预测[2]






利用蛋白质组评估心脏病药物治疗效果


在心血管疾病的治疗中,药物治疗是不可或缺的一部分。蛋白质组学可以通过比较治疗前后患者的血液蛋白质组数据,寻找响应治疗差异蛋白并进行功能富集,进一步解析分子机制,评估药物治疗对心肌梗死的治疗效果。

2022年12月,法国洛林大学团队在两个队列中对恩格列净治疗心力衰竭前和治疗后12周/52周的患者进行血液蛋白组研究,发现9种蛋白与恩格列净治疗具有最大的相关性,差异表达蛋白对心脏的其他影响包括减少氧化应激,抑制炎症和纤维化,以及增强线粒体健康和能量,修复和再生能力。这些研究表明钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的作用可能与对心脏和肾脏的作用有关,以促进自噬通量、营养剥夺信号传导和跨膜钠转运。

图 蛋白组学揭示恩格列净对心力衰竭的影响[2]






总结


急性心脏病夺走了千千万万的生命,像是一把悬在我们每个人头上不知何时落下的尖刀。而蛋白质组学研究能够提供心脏病早期诊断、治疗以及发病机制的关键信息,拨开疾病的迷雾。期望医学研究发展的脚步能够快一点再快一点,蛋白质组学能进一步再进一步,让我们能够在疾病面前不再如此的脆弱无助。我们需要更多的投入和努力,助力精准医疗不断进步和发展。


【参考文献】


[1] Gerhardt T, Seppelt C, Abdelwahed YS et al. Culprit plaque morphology determines inflammatory risk and clinical outcomes in acute coronary syndrome. Eur Heart J. 2023;44(38):3911-3925.

[2] Katz DH, Tahir UA, Bick AG et al. Whole Genome Sequence Analysis of the Plasma Proteome in Black Adults Provides Novel Insights Into Cardiovascular Disease. Circulation. 2022 Feb;145(5):357-370.

[3] Giral P. Targeted proteomics improves cardiovascular risk prediction in secondary prevention: the impact of statin treatment? Eur Heart J. 2022 Oct 11;43(38):3811.

[4] Zannad F, Ferreira JP, Butler J, et al. Effect of empagliflozin on circulating proteomics in heart failure: mechanistic insights into the EMPEROR programme. Eur Heart J. 2022;43(48):4991-5002. 






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