学术成果 | 凯莱谱代谢组学助力发现代谢相关脂肪性肝病诊断代谢标志物

随着近年来肥胖、糖尿病患病率的逐渐升高，代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的发病率也出现了快速增长。早期诊断和治疗的缺失，导致大量MAFLD患者发展成肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，造成了严重的疾病负担。杭州师范大学附属医院研究团队针对这一问题，利用非靶向代谢组学的研究方法，对MAFLD患者开展了血清代谢谱的检测和研究，成功发现了不同类型MAFLD患者的代谢异质性，同时发现了可以用于MAFLD诊断的关键代谢生物标志物 ^[1]。其中凯莱谱提供了代谢组学检测和生信分析服务。

在本研究中，纳入了分别用做发现集和验证集的两个临床队列。发现集队列包括12名体重正常MAFLD患者（lean组，BMI < 23 kg/m²但有代谢异常）、20名超重（overweight组，BMI：23 ~ 24.9 kg/m²）和74名肥胖MAFLD患者（obese组，BMI > 25 kg/m²）、16名2型糖尿病MAFLD患者（T2DM组）以及35名健康对照。验证集对列包括20名lean患者、20名obese患者、20名T2DM患者和20名健康对照。所有MAFLD患者均基于组织活检确诊。空腹血清样本被用于非靶向代谢组学检测。

（1）对MAFLD患者和健康对照的差异图谱比较分析发现，有21个代谢物与MAFLD有密切的联系。这21个代谢物中，有16个在MAFLD患者体内显著升高，包括脂质、氨基酸和能量代谢相关代谢物；而在健康对照体内高含量的5个代谢物则均为中链脂肪酸。这些与基础代谢紧密关联的差异代谢物证明了MALFD患者体内有着异常的代谢变化。

（2）基于验证队列样本的数据分析，同样验证了上述差异代谢物的存在，证明本研究发现的代谢差异具有普适性。

（3）为了实现对MAFLD患者的无创诊断，基于5-羟基己酸，核糖醇和甲氨基谷氨酸构建LDA模型，可以实现对MAFLD患者的准确诊断（发现集AUC = 0.99，验证集AUC = 0.94）。同时利用这3个代谢物建立的M指数，同样在MAFLD患者和健康对照间有明显的差异，可以更便捷的实现MAFLD患者的区分。

图2. MAFLD患者与健康对照间的显著差异代谢物（A）及其参与的代谢通路（B）。利用5-羟基己酸，核糖醇和甲氨基谷氨酸构建MAFLD诊断在验证集的ROC曲线（C）。MAFLD患者和健康对照的M指数（D）与M指数的计算公式（E）；A_ij为代谢标志物i在样本j的相对含量，N和M分别为在MAFLD患者体内和健康对照体内显著升高代谢标志物，|N|和|M|则是对应代谢标志物的数量。

本研究利用非靶向代谢组学，成功发现了MAFLD患者的特征性代谢变化，并且建立简便可行的MAFLD诊断代谢标志物模型。同时成功证明了不同亚型的MAFLD有着特征性的代谢改变，在未来的研究中需要对MAFLD的不同病因进行针对性的研究。