Mol Cell | 深圳大学朱卫国团队揭示SIRT6去乙酰化ACSL5抑制非酒精性脂肪肝疾病机制

2022-10-21 21:28:03, 景杰生物杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰生物 | 报道

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的特征是肝脏脂质过度积聚，包括从单纯性脂肪变性(SS) 到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的一系列疾病，可导致肝细胞癌。NAFLD的特征是异位肝脂质积累，新兴的研究理论认为是肝脏处理代谢底物：碳水化合物和脂肪酸 (FA) 的能力超负荷导致肝脏内有毒脂质物质的过量积累，进而诱导肝细胞应激、损伤和死亡。因此，阐明肝细胞中脂肪酸的来源和去向对于理解NAFLD的代谢基础至关重要。

Sirtuins是一个NAD+依赖性去乙酰酶家族，其家族成员SIRT6被证明调节寿命和各种生理途径，包括胚胎发育、DNA修复、转座子稳定性、碳水化合物、胆固醇和脂肪代谢、炎症、昼夜节律、癌症和衰老。目前已经发现，SIRT6可以通过催化H3K9去乙酰化、与转录因子相互作用等方式调节代谢相关基因的表达，从而调控NAFLD进程。但是，SIRT6在细胞浆中对脂质代谢的调控机制还有待进一步的研究。

2022年10月7日，深圳大学朱卫国教授与北京大学杨洋教授合作在Molecular Cell (IF=19.3287) 发表题为“Cytoplasmic SIRT6-mediated ACSL5 deacetylation impedes nonalcoholic fatty liver disease by facilitating hepatic fatty acid oxidation” 的研究论文，揭示了细胞质SIRT6介导的ACSL5去乙酰化通过促进肝脂肪酸氧化抑制非酒精性脂肪肝疾病的分子机制，为预防和治疗NAFLD提供了新靶标。景杰生物为该研究提供了定制乙酰化修饰位点抗体。

研究亮点：

1. 棕榈酸 (PA) 诱导SIRT6在细胞质中的积累并刺激其活性;

2. SIRT6 在棕榈酸盐存在下去乙酰 ACSL5;

3. 去乙酰ACSL5促进脂肪酸氧化并抑制脂质积累;

4. SIRT6-ACSL5改善小鼠高脂肪饮食诱导的NAFLD发展。

研究首先利用不同脂肪酸处理肝细胞，发现PA处理增强了SIRT6与出核转运受体Exp2的相互作用，促进SIRT6在细胞浆内的积累。为了研究细胞质SIRT6如何参与FA代谢，研究人员通过胶条质谱鉴定发现细胞浆内的SIRT6与ACSL5直接相互作用，并且可以催化ACSL5第98、361和367位赖氨酸去乙酰化。

图1 ACSL5被细胞质SIRT6去乙酰化

研究接下来分析了ACSL5去乙酰化作用对其活性的影响，结果发现去乙酰化的ACSL5具有更强的激活脂肪酸的活性，使长链脂肪酸更多地进入线粒体进行β氧化，从而产生更多的乙酰辅酶A，为三羧酸循环提供原料，提高了肝细胞对脂肪酸的代谢效率。以上结果说明，SIRT6介导的 ACSL5去乙酰化可刺激FA氧化并防止PA暴露后脂质积累。

图2 SIRT6介导的 ACSL5去乙酰化可刺激FA氧化并防止PA暴露后脂质积累

随后，作者利用高脂诱导的小鼠NAFLD模型发现， Acsl5敲除明显加重了小鼠的体重增长和各项NAFLD指标，而过表达ACSL5则可以有效地抑制小鼠的NAFLD进程。更重要的是，只有野生型 (WT) 或模拟非乙酰化 (3KR) 的ACSL5才能阻碍NAFLD病程，而过表达模拟乙酰化 (3KQ) 的ACSL5组小鼠与对照组小鼠没有明显差异。

图3 Acsl5敲除明显加重了小鼠的体重增长和各项NAFLD指标

作者进一步利用高脂诱导Sirt6肝脏特异性敲除小鼠构建模型，并在肝内过表达WT、3KR和3KQ的ACSL5。与野生型小鼠不同的是，在Sirt6敲除的小鼠中，WT的ACSL5不再发挥抗脂肪肝的功能，只有3KR的ACSL5依然能逆转NAFLD进程。这些结果表明，ACSL5发挥功能依赖于SIRT6对其的去乙酰化，SIRT6介导的ACSL5去乙酰化是其发挥抗脂肪肝功能的必要条件。

图4 去乙酰化ACSL5保护小鼠免受NAFLD的侵害

最后，研究人员利用临床NAFLD病人队列对上述机制进行了验证，结果发现在NASH病人的肝脏中，胞浆SIRT6水平降低、ACSL5乙酰化水平上升，提示靶向SIRT6是治疗NAFLD的潜在干预靶点。

综上所述，该研究首次发现SIRT6-ACSL5信号轴对脂质代谢的调控作用：在NAFLD进展过程中，过量的棕榈酸直接与SIRT6结合并诱导其胞质易位。细胞质SIRT6被棕榈酸显著激活，并去乙酰基ACSL5刺激其活性。SIRT6对ACSL5的去乙酰化促进脂肪酸氧化并防止NAFLD的发展。该研究结果为靶向组蛋白去乙酰化酶SIRT6抑制NAFLD及相关代谢疾病提供了进一步的理论基础。

图5 SIRT6/ACSL5 信号通路在 NAFLD 中作用机制图解

朱卫国教授团队长期从事表观遗传学领域的研究，尤其专注组蛋白修饰或组蛋白修饰酶参与DNA损伤应答方面的研究。这次发表的研究是延续组蛋白修饰酶在代谢方面的调控机制的探索。深圳大学医学部朱卫国教授和北京大学医学部杨洋副教授为共同通讯作者。课题组中深圳大学和北京大学联合培养的博士生侯天云、曹紫阳以及深圳大学医学部助理教授田媛为共同第一作者。

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参考文献

1.Tianyun Hou, et al. 2022. Cytoplasmic SIRT6-mediated ACSL5 deacetylation impedes nonalcoholic fatty liver disease by facilitating hepatic fatty acid oxidation. Molecular Cell.

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