J Autoimmun | 曹雪涛、刘娟团队揭示琥珀酰化维持调节性DC细胞的耐受原性

2023-05-31 15:37:23, 景杰生物杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰生物 | 报道

调节性树突状细胞（regulatory dendritic cells）可以在脾脏基质等区域组织壁龛中产生，并作为基质控制免疫反应以维持免疫耐受的重要组成部分。由于其致耐受性潜力，调节性DC被开发为用于自身免疫性疾病的有前途的免疫疗法。代谢重编程（Metabolic Reprogramming）在包括树突状细胞(DC)在内的免疫细胞的分化和功能中起着关键作用。然而，脾脏基质驱动的调节性DC分化过程中的代谢改变和调节性DC功能中涉及的代谢酶仍然知之甚少。

近日，海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室曹雪涛院士、刘娟团队在免疫学专业期刊Journal of Autoimmunity发表题为Metabolic enzyme Suclg2 maintains tolerogenicity of regulatory dendritic cells diffDCs by suppressing Lactb succinylation的研究论文。文章结合琥珀酰化修饰组学、代谢组学、转录组学研究，鉴定到琥珀酸辅酶A连接酶亚基β（Suclg2）通过抑制Lactb的琥珀酰化，阻止NF-κB信号激活，下调Ccl5、Il12b等促炎细胞因子的表达，将成熟DC的促炎状态重编程为致耐受性表型。研究结果为对基于DC的免疫和耐受的代谢调节提供了新的机制见解。景杰生物为该研究提供了琥珀酰化修饰组学。

为了表征调节性DC的代谢特征及其与调节性DC功能的相关性，研究团队通过代谢组学和转录组学分析，对成熟DC(maDC)和diffDC（通过与脾基质共培养从活化的成熟DC中分化出的调节性DC）进行系统分析。研究发现与maDC相比，diffDC分化期间天冬氨酸、丙氨酸和谷氨酸代谢的显著改变，琥珀酸的较低表达和GFP特异性琥珀酸-CoA连接酶Suclg2的高表达。进一步的机制研究表明，Suclg2沉默可以将diffDC中共刺激分子CD40的受抑制表达拯救至与maDC类似的表达水平，而不影响maDC在表型水平上的成熟。并且Suclg2在支持线粒体功能和稳定状态下的呼吸的同时，阻止炎性状态下的糖酵解活化。由此表明：Suclg2对于维持diffDC的致耐受性是关键的。

图1 调节性DC中琥珀酸水平降低和Suclg2表达增加

Suclg2催化琥珀酸和琥珀酰辅酶A的可逆转化，可以通过将琥珀酰辅酶A转移至赖氨酸残基而通过琥珀酰化来调节蛋白质功能。研究团队运用基于质谱的4D琥珀酰化修饰组学技术，对用或不用琥珀酸二乙酯处理，及SucIg2或模拟过表达质粒转染的HEK293T细胞进行分析，进一步揭示了Suclg2维持diffDC的致耐受性的分子机制。研究结果证明Suclg2可能通过抑制赖氨酸琥珀酰化来下调diffDC中的NF-κB活化，从而通过调节蛋白PTM来调节DC基于免疫的控制。线粒体蛋白内酰胺酶β（LACTB）是被Suclg2抑制的靶蛋白，Suclg2通过抑制Lactb的K288位琥珀酰化来阻止NF-κB信号转导激活，从而维持调节性DC的耐受性表型。

图2 Suclg2抑制Lactb的赖氨酸琥珀酰化

综上所述，代谢重编程在各种免疫环境，如肿瘤和感染中的免疫应答的调节中是必不可少的，通过协调由信号转导、表观遗传修饰和蛋白质的翻译后修饰（PTM）组成的复杂细胞内网络。研究发现调节性DC在基质诱导分化过程中，代谢酶Suclg2显著上调，抑制Lactb的琥珀酰化，抑制NF-κB信号通路的激活，下调Ccl5、Il12b等促炎细胞因子的表达，共同维持调节性DC的致耐受性功能。研究为加强耐受性的调节性DC提供了新的线索，同时为针对炎症或自身免疫性疾病的基于DC的治疗策略开发提供了理论依据。

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参考文献

Xiaomin Zhang, et al., 2023, Metabolic enzyme Suclg2 maintains tolerogenicity of regulatory dendritic cells diffDCs by suppressing Lactb succinylation. Journal of Autoimmunity.

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