PNAS | 琥珀酰化修饰介导心力衰竭中线粒体代谢障碍

2022-10-27 00:04:58, 景杰生物杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰生物 | 报道

心力衰竭 (HF) 是危害人类健康的重大公共卫生问题。既往研究表明，包括三羧酸循环 (TCA) 在内的线粒体代谢功能障碍在HF进展中起关键作用。琥珀酰辅酶A可通过酶学/非酶学的方式介导蛋白质发生赖氨酸琥珀酰化修饰，调控蛋白质功能。早在2016年，康奈尔大学的林和宁教授在PNAS上发表文章，利用琥珀酰化修饰组学证明了Sirt5的缺失可以通过影响琥珀酰化而导致肥大型心肌病 (PNAS：定量蛋白质修饰组学揭示Sirt5和琥珀酰化在心脏生理功能中的重要作用)。近年来包括琥珀酰化、巴豆酰化等新型酰化修饰在心脏中的重要作用不断被报道，然而其在心力衰竭和肌原纤维力学中的作用，在很大程度上仍未被探索。

近日，国际权威期刊PNAS 上刊登了题为 Succinyl-CoA-based energy metabolism dysfunction in chronic heart failure 的最新文章。该研究探索了慢性HF线粒体功能障碍的代谢基础，发现慢性HF的心肌细胞线粒体蛋白中琥珀酰化修饰水平降低，通过营养干预补偿琥珀酰辅酶A的大量消耗可能会为慢性HF的治疗提供新策略。景杰生物为该研究提供了琥珀酰化泛抗体PTM-419。

研究人员通过冠状动脉结扎法建立小鼠心肌梗死模型 (MI)，并利用LC-MS对MI小鼠和对照小鼠 (假手术处理) 的心脏裂解液进行分析。与对照小鼠相比，M1小鼠的琥珀酰辅酶A水平显著降低，其他TCA循环中间体的水平，包括琥珀酸盐，含量差异不显著。在慢性HF期间，MI小鼠心肌琥珀酰辅酶A水平的降低，损害线粒体的氧化磷酸化能力 (图1)，此外，MI小鼠心肌线粒体的血红素合成和酮解过程相较于对照小鼠有所上调。

图1 慢性HF小鼠心肌的TCA循环中间产物琥珀酰辅酶A水平降低

研究进一步探索了影响MI小鼠心肌中琥珀酰辅酶A水平的分子机制。与琥珀酰辅酶A代谢相关的部分酶的蛋白质水平，在慢性HF中发生了重大变化。血红素合成或酮解过程对琥珀酰辅酶A的过度消耗是MI小鼠中琥珀酰辅酶A水平降低的原因之一。5-氨基乙酰丙酸 (5-ALA) 是琥珀酰辅酶A合成血红素的中间产物，过量的琥珀酰辅酶A消耗可被5-ALA拮抗，抑制HF进展。

图2 5-ALA对心肌梗死的治疗效果

对线粒体蛋白的琥珀酰化水平分析结果显示，慢性HF小鼠的心肌线粒体的蛋白琥珀酰化总体水平显著降低，补充琥珀酰辅酶A后，其线粒体蛋白琥珀酰化的总体水平上升 (图3)。有趣的是，慢性HF中部分线粒体蛋白，如部分TCA循环酶和膜蛋白，其琥珀酰化水平特异性上升。琥珀酰辅酶A处理后，其琥珀酰化水平反而降低。这预示着，慢性HF中部分线粒体蛋白的琥珀酰化/去琥珀酰化过程可能发生不可逆的损伤，从而导致线粒体代谢障碍。

图3 MI小鼠和对照小鼠心肌线粒体蛋白质的琥珀酰化总体水平的比较

综上所述，琥珀酰辅酶A是心脏中最丰富的酰基辅酶A，最近一份分析临床心脏标本的报告一致表明HF患者琥珀酰辅酶A代谢功能障碍。该研究在此基础上，使用一个完善的MI小鼠模型，证明了心肌线粒体的琥珀酰辅酶A及蛋白琥珀酰化总体水平的选择性降低是慢性HF的一个突出特征，并且这种减少与线粒体OXPHOS能力的降低及上调的血红素合成有关。通过营养干预 (即5-ALA给药) 补偿琥珀酰辅酶A，可抑制慢性HF进展。该研究探讨了慢性心力衰竭中发生的代谢变化及其中涉及的分子机制，为进一步揭示慢性心力衰竭的线粒体代谢障碍指明了方向。