Pharmacol Res | 许康/杨力/王春莉功能多组学揭示乳酸化修饰介导的肝癌抑制新机制

景杰生物 | 报道

肝癌干细胞 (Liver cancer stem cells, LCSCs) 可促进原发肿瘤细胞的生长和移植后继发肿瘤的转移，导致恶性肝癌 (HCC) 的复发。因此LCSCs被认为是成功治疗肝癌的重要靶细胞亚群。越来越多的证据表明，肿瘤干细胞(CSCs) 可能与肿瘤对传统治疗方法的耐药性有关。去甲泽拉木醛 (DML) 是20世纪90年代从雷公藤中分离得到的有效成分。这种化合物被认为具有抗炎和抗肿瘤作用。虽然DML在人类多种恶性肿瘤中具有显著的抗癌活性，但其作用的机制仍不清楚。其中，DML是否通过抑制CSCs进而起到抗癌、抑制恶性肿瘤复发尚待研究。

2022年5月21日，重庆大学杨力教授、王春莉副研究员团队与湖北中医药大学许康副教授合作在Pharmacological Research (IF=7.658) 上发表了题为Demethylzeylasteral targets lactate by inhibiting histone lactylation to suppress the tumorigenicity of liver cancer stem cells 的最新研究成果，该研究运用功能多组学的研究策略 (代谢组+翻译后修饰技术) 揭示了去甲泽拉木醛 (DML) 通过调控组蛋白乳酸化修饰抑制肝癌干细胞成瘤性，进而抑制肿瘤复发。景杰抗体PTMab^®为该研究提供了多种乳酸化抗体。

研究者首先检测了DML对LCSCs生物学行为的调控作用，发现DML能够抑制LCSCs的增殖和迁移，促进LCSCs的凋亡。进一步通过RNA-seq分析发现，DML显著调控LCSCs的代谢，接下来通过GC-MS代谢组分析进一步证实DML通过调控糖酵解代谢途径产生抑制LCSCs的作用，并聚焦到显著差异代谢产物乳酸 (图1)。

图1 DML对肝癌干细胞代谢物的影响

乳酸是糖酵解的代谢产物，研究表明细胞内乳酸可以对组蛋白进行乳酸化修饰进而调控细胞功能[1]。本文中，研究人员使用乳酸化修饰泛抗体 (Pan Kla) 对组蛋白进行了分析。结果证实了H3组蛋白乳酸化修饰促进了肝癌的发展，DML的加入能显著降低LCSCs的致癌性。同时研究人员采用乳酸化修饰位点抗体筛选了与LCSCs致癌性相关的H3组蛋白修饰位点，发现了H3k9la和H3k56la两个修饰位点与LCSCs致癌性相关(图2)。

图2 DML通过降低LCSCs的乳酸水平来调节组蛋白的乳酸化修饰

为进一步探究组蛋白乳酸化修饰在肝癌发生中的作用，研究者采用添加外源性乳酸的方式促进LCSCs的乳酸化修饰。通过实验证实，乳酸能增强LCSCs细胞内组蛋白乳酸化修饰水平，促进LCSCs的成瘤性 (图3)。

图3 组蛋白H3乳酸化修饰水平的增加促进LCSCs的成瘤性

综上所述，该研究揭示了LCSCs糖代谢和表观遗传修饰作用在细胞功能调控以及肝癌病理过程中的作用与机制。与肝癌细胞相比，癌干细胞乳酸化修饰水平显著增强，DML能够通过降低LCSCs细胞内乳酸含量抑制蛋白位点H3K9la和H3K56la的修饰水平，进而抑制组蛋白乳酸化修饰作用，从而抑制LCSCs的致瘤性。该研究表明DML是一种潜在的肝癌辅助治疗候选药物，并提出了靶向LCSCs治疗肝癌新的思路，为临床上干预肿瘤复发提供了理论指导。

图4 研究机制总结图

文中所使用的乳酸化抗体均由景杰抗体PTMab^®提供。

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参考文献

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