化学合成原料药的杂质的检测

杂质作为药品的一项关键质量属性，是贯穿于研发始终的一项重要研究内容。杂质谱分析是杂质研究工作的基础，通过全面的杂质谱分析，可指引药品制备工艺的开发和优化、质量控制策略的制定；可使杂质检查工作有的放矢，是建立合理可行检查方法的基础。

按杂质的化学类别和特性，可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。

有机杂质的潜在来源主要包括以下几个方面：

1、合成原料(A、B) 及中间体(C)；

2、合成原料引入的杂质( 如B′)，以及合成原料引入杂质的后续反应产物，如B′ 的后续反应产物C′、API′；

3、副反应产物，如BP1、BP2 等等，如果副反应产物可随主成分一同参与后续的反

应，还需关注其后续反应产物；

4、原料药的降解产物，如D1、D2 等等；

5、反应中使用的试剂、配位体、催化剂等等。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具有渊源关系，通常也称为有关物质。除了降解产物外，其他这4 类有机杂质都与制备工艺有关，也称为工艺杂质。

1、原料引入的杂质

建议根据供应商提供的制备工艺，对外购起始原料可能引入的杂质进行全面的分析和检测，注意分析起始原料引入杂质在后续工艺步骤中的去向/ 清除情况，结合后续中间体中控实测数据的积累，合理制定起始原料引入杂质的质控策略( 源头控制，过程控制，或在终产品中继续关注)。

建议重点关注那些可引入后续反应的潜在杂质，通常这类杂质的结构与主成分类似，可随主成分一同进行后续的化学反应，且理化性质也可能与主成分比较接近，后续工艺步骤对其清除能力相对其他杂质来说比较有限，在终产品中残留的可能性也较大，这类杂质也多见用于有关物质检查方法系统适用性的分离度规定。例如，EP 8.0 收载塞来昔布标准中的杂质A 就是合成原料引入的苯环间位甲基异构体杂质。

随主成分一同进行后续反应而产生的工艺杂质，因其结构和性质与主成分非常接近，比较难以清除，不仅作为特定杂质规定限度0.4％，还在系统适用性中规定主成分峰与杂质A峰的分离度不低于1.8.

2、副反应杂质

建议根据工艺开发过程中掌握的工艺认知、对所涉及化学反应机理的理解以及数据的积累，对各步骤可能产生的副反应杂质进行合理分析，并跟踪其在后续工艺步骤中的去向/ 清除情况，根据多批次跟踪数据的积累，合理制定各工艺副产物杂质的质控策略。同样，建议重点关注与主成分结构类似、可引入后续反应的副产物杂质。

以马来酸依那普利为例进行说明，简略合成路线，以L- 丙氨酸为原料，经酯化、加成、催化氢化、成酰胺等多步反应制备马来酸依那普利原料药。其结构中含有3 个手性中心，第2 个手性中心是在加成反应中引入，通过溶解性的差异可分离、去除该步骤产生的非对映异构体杂质RS 加成副产物，但是少量残留的该副产物杂质可继续参与后续的氢化、酰化反应，最终生成终产品的RSS 异构体杂质。

建议可通过结构特征的分析以及试验的手段来研究潜在的降解途径和降解产物，稳定性试验、强制降解试验是常用的试验手段。相对于稳定性试验，强制降解试验可在较短的时间内获得大量的有益信息，因此在早期研发阶段，强制降解试验是研究潜在降解途径和降解产物的一种有效手段，此外，它还可帮助建立专属性的有关物质检测方法，为制剂的处方、工艺、包材等开发工作提供有益信息。