Nature | 果糖摄入通过肠道菌群影响肝脏脂肪生成

2020-03-23 10:55:30, BioArt 麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

1970年至1990年间，高果糖玉米糖浆的消耗量增加了1000%，远远超过了人们对其他任何食物或食物组的摄入量变化。高果糖谷物糖浆现在占食品和饮料中添加的热量甜味剂的40%，也是软饮料中大量添加的热量甜味剂【1】。果糖的消化、吸收和代谢与葡萄糖不同，果糖的肝脏代谢有利于脂肪从头合成，将肝脏细胞中乙酰辅酶A的前体转化为脂肪酸【2】。由于高果糖谷物糖浆在饮料和加工食品使用量越来越高，人们对于果糖的消耗大大增加，因而人们罹患肥胖症和非酒精性脂肪肝的比例也逐年攀升。但是人们对于膳食中的果糖是如何变成肝脏细胞中的乙酰辅酶A以及脂质的还很不清楚。

2020年3月18日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院Kathryn E. Wellen研究组在Nature上发表文章Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate，在小鼠体内进行了同位素标记示踪技术，对于果糖在肝脏脂肪生成过程中不同中间产物的变化过程进行追踪，揭开了肝脏中脂肪生成过程两种交叉的信号通路。

ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）切割胞质中的柠檬酸盐产生乙酰辅酶A，因此在碳水化合物摄入之后ACLY的水平会上调【3】。目前，抑制ACLY活性是临床方面对于一些代谢疾病的治疗方案【4】。由于ACLY在糖代谢和脂质代谢过程中都存在一定的作用（图1），作者们向通过在肝细胞中遗传敲除Acly观测其是否影响果糖诱导的脂质积累。全身敲除Acly会造成胚胎时期小鼠死亡【5】，但是肝脏特异性Acly敲除小鼠与野生型的小鼠没有特别大的差异，在标准饮食与高果糖饮食的情况下体重类似、器官尺寸相似。高果糖饮食使得野生型小鼠与肝脏特异性Acly敲除小鼠都存在轻微的肝脏脂质积累，但是没有其他明显的变化。这一结果令人意外，ALCY的缺乏并不会显著影响肝脏代谢产物的整体水平，也不会阻止果糖诱导的肝脏脂质的积累。

图1 以果糖、葡萄糖或乙酸为原料生产脂肪生成乙酰辅酶a的途径

那么，作者们希望通过实验探究出ACLY在果糖诱导的脂质合成过程中所担任的角色。通过标准饲喂和高果糖饮食饲喂小鼠之后，作者们发现野生型与肝脏特异性Acly敲除小鼠均出现轻微的肝脏脂肪变性，而且氘化水的示踪标记发现高果糖摄入会增加肝脏从头脂肪合成过程。作者们发现，与现有果糖代谢模型不同的是，肝脏从头合成脂肪过程中并不依赖于ACLY。

进一步地，作者们想知道果糖是如何在ACLY不依赖的方式中用于脂肪酸的合成的。通过实验，作者们发现在肝脏特异性Acly敲除小鼠进行高果糖饮食之后，ACSS2（Acyl-CoA synthetase short chain family member 2）水平明显升高。ACSS2可以将醋酸盐转化为乙酰辅酶A。除此之外，作者们还发现在Acss2基因位点上H3K27乙酰化修饰在高糖饲喂之后明显升高。这些结果都说明ACSS2是肝脏果糖摄入过程中的关键因子。

因为在缺乏ACLY的情况下，ACSS2支持肝脏从头脂肪合成过程中醋酸盐向乙酰辅酶A的转化【6】，因此作者们认为醋酸盐可能是高果糖饲喂过程中肝脂合成乙酰辅酶A的重要来源（图1）。作者们使用同位素标记的果糖对小鼠的肝细胞进行孵育，发现内源的醋酸盐的确是作为肝细胞中脂质合成的乙酰辅酶A库来发挥作用的。

随后，作者们希望探究果糖来源的醋酸盐是怎么产生的。有研究发现，虽然果糖主要由小肠吸收，但未被吸收的果糖会到达结肠，在结肠中微生物群将其转化为包括醋酸盐在内的短链脂肪酸【7】。因此，作者们将目光转移到了肠道微生物上，想知道肠道微生物对于肝脏从头脂肪合成过程的作用是什么。作者们对小鼠施用了抗生素合剂（Antibiotic cocktail），发现在去除微生物群后可以抑制肝脏使用果糖进行从头脂质合成过程，而且抗生素合剂的使用不会影响小鼠小肠或者肝脏对于果糖的代谢，也并没有影响肝脏从头脂质合成过程中相关基因的表达。由此，作者们确认了摄取果糖后产生肝脂合成的双重调控机制：肝细胞内的糖代谢启动了肝脂从头合成的转录程序，而微生物产生的乙酸盐则为该过程提供了重要原料来源。

总的来说，Kathryn E. Wellen研究组的工作发现，大量摄入果糖后会触发肝脏脂质合成过程，而此过程不依赖于ACLY，而是通过肠道微生物菌群将果糖代谢成为醋酸盐进而转化为乙酰辅酶A。果糖依赖的肝脂代谢模型是一个双通路交叉调控的过程，肝脏果糖代谢促进肝脏从头脂质合成过程中的转录程序的开启，而微生物果糖代谢过程则为肝脏脂质合成过程提供了醋酸盐的原料。因此，肝脏代谢过程中的稳态是由饮食、肠道微生物以及宿主器官代谢过程之间的相互作用、相互博弈，任何一环的失衡都可能导致果糖诱导产生的代谢类疾病，因而任何一环均是临床治疗必须参考重要环节。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2101-7

参考文献

1. Bray, G. A., Nielsen, S. J. & Popkin, B. M. Consumption of high-fructose corn syrup in beverages may play a role in the epidemic of obesity. The American journal of clinical nutrition 79, 537-543, doi:10.1093/ajcn/79.4.537 (2004).

2. Softic, S., Cohen, D. E. & Kahn, C. R. Role of Dietary Fructose and Hepatic De Novo Lipogenesis in Fatty Liver Disease. Dig Dis Sci 61, 1282-1293, doi:10.1007/s10620-016-4054-0 (2016).

3. Fukuda, H., Katsurada, A. & Iritani, N. Effects of nutrients and hormones on gene expression of ATP citrate-lyase in rat liver. Eur J Biochem 209, 217-222, doi:10.1111/j.1432-1033.1992.tb17279.x (1992).

4. Pinkosky, S. L., Groot, P. H. E., Lalwani, N. D. & Steinberg, G. R. Targeting ATP-Citrate Lyase in Hyperlipidemia and Metabolic Disorders. Trends in molecular medicine 23, 1047-1063, doi:10.1016/j.molmed.2017.09.001 (2017).

5. Beigneux, A. P. et al. ATP-citrate lyase deficiency in the mouse. J Biol Chem 279, 9557-9564, doi:10.1074/jbc.M310512200 (2004).

6. Zhao, S. et al. ATP-Citrate Lyase Controls a Glucose-to-Acetate Metabolic Switch. Cell Rep 17, 1037-1052, doi:10.1016/j.celrep.2016.09.069 (2016).

7. Jang, C. et al. The Small Intestine Converts Dietary Fructose into Glucose and Organic Acids. Cell metabolism 27, 351-361.e353, doi:10.1016/j.cmet.2017.12.016 (2018).