客户案例 | Cell重磅！代谢物α-KG化身血管 “智能开关”——破解玫瑰痤疮治疗困局

在我们的身体里，代谢物身兼多职，既能在细胞间传递信号，也能像激素一样调控器官功能。若有一种代谢物可以像似“智能开关” 一样精准控制血管舒缩，或许就能成为破解血管异常扩张相关疾病的关键 “钥匙”。

玫瑰痤疮作为常见的慢性面部炎症性皮肤病，持续性红斑与血管异常扩张是其核心困扰，严重影响患者生活质量。当前临床常用的溴莫尼定等药物，虽能暂时收缩血管，却存在疗效短暂、反跳性红斑等棘手副作用。面对这一治疗瓶颈，研究者们不禁思考：是否存在一种内源性代谢物，能通过调控血管平滑肌细胞收缩，从根源上改善红斑症状？

图1. 技术路线图

为了寻找与痤疮红斑相关的代谢物，首先对57名红斑痤疮患者和63名健康对照的血清进行了靶向代谢组学和代谢物分析（麦特绘谱提供的Q300全定量代谢组学＋有机酸＋α-酮戊二酸检测技术服务）。发现红斑痤疮患者血清中α-酮戊二酸水平显著升高，提示α-KG可能参与红斑的调控过程。

为验证这一猜想，在LL37诱导的玫瑰痤疮样小鼠模型中进行实验，结果显示无论是口服还是局部涂抹α-KG，都能剂量依赖性地缓解小鼠的红斑症状——不仅显著缩小红斑面积、降低红斑评分，还能有效收缩血管直径、减少炎症细胞浸润，且未观察到明显的系统性副作用，证实α-KG是具有治疗潜力的保护性代谢物。

图2. α-KG是玫瑰痤疮的保护性代谢产物

为了确定α-KG的潜在作用靶点，对皮肤组织进行了多重免疫荧光染色。结果显示，α-KG的已知受体OXGR1（G蛋白偶联受体）在皮肤中呈现血管样分布模式。共染色实验进一步证实，OXGR1与血管平滑肌细胞（VSMCs）标志物α-SMA共定位，而不与内皮细胞标志物CD31共定位。这一表达模式在人皮肤组织和小鼠皮肤组织中均得到验证，表明OXGR1特异性表达于血管平滑肌细胞，OXGR1可能通过调控血管平滑肌细胞功能来影响血管扩张程度。

为了明确OXGR1在α-KG治疗红斑痤疮中的作用，构建了血管平滑肌细胞特异性Oxgr1基因敲除小鼠，发现α-KG的治疗效果完全消失，证实OXGR1是α-KG发挥作用的必需靶点。

图3. α-KG通过膜受体OXGR1改善玫瑰痤疮样症状

确定了α-KG-OXGR1这一核心轴后，进一步探究其下游信号机制。OXGR1激活后会启动Gq信号通路，进而促进肌球蛋白轻链激酶（MLCK）介导的肌球蛋白轻链9（MYL9）磷酸化——玫瑰痤疮样小鼠的VSMCs中p-MYL9水平显著降低，而α-KG处理能逆转这一现象；当使用MLCK抑制剂（ML-7）或siRNA干扰MLCK表达时，α-KG的血管收缩和红斑缓解效果被阻断。同时，VSMC特异性敲除Gq也会废除α-KG的治疗作用，明确了“α-KG-OXGR1-Gq-MYL9”这一调控血管收缩的核心信号轴。

图4. α-KG-OXGR1-MYL9轴预防玫瑰痤疮的异常血管舒张

进一步阐明OXGR1识别配体的分子基础，利用冷冻电镜解析了OXGR1与α-KG、ITA（衣康酸，另一种内源性OXGR1激动剂）结合的复合物结构，发现OXGR1具有独特的 “双酸性口袋”（SAP简单酸性口袋和CAP复杂酸性口袋）：SAP口袋通过 R110^3.29-H114^3.33-Y284^7.35基序与配体的简单羧酸基团结合，CAP口袋则通过Y40^1.39-Y93^2.64-R288^7.39基序与配体的复杂酸性部分形成氢键和电荷相互作用。

对比分析显示，α-KG与OXGR1的结合更紧密——相较于ITA，α-KG能与OXGR1形成额外的极性相互作用。此外，结构分析还发现OXGR1的激活机制异于经典GPCR，其缺乏典型的W^6.48开关残基，依赖 F254^6.48的构象变化启动信号传导。

图5. α-KG和ITA结合OXGR1的口袋结构特征

基于OXGR1的结构特征，设计了结构导向的虚拟筛选策略，从化合物库中筛选出3种高活性OXGR1激动剂（A-1、B-2、C-8），其中A-1的表现最为突出，且对OXGR1的同源受体GPR91无明显激活作用，具有高度选择性。

体内外实验验证显示，A-1能有效促进VSMC中MYL9磷酸化和细胞收缩，局部涂抹即可显著缓解小鼠红斑；与临床一线药物溴莫尼定对比发现，A-1的疗效相当，但安全性更优——溴莫尼定长期使用会引发接触性皮炎，停药后还会出现红斑反弹，而A-1不仅无此类副作用，长期给药后仍能持续抑制红斑复发，展现出更优的临床应用潜力。

图6. OXGR1激动剂A-1改善玫瑰痤疮症状

本研究系统阐明了α-KG在玫瑰痤疮中的作用机制，通过OXGR1-Gq-MYL9轴调控VSMC收缩，揭示了代谢重编程与血管稳态的新型调控关系，阐明了OXGR1独特的双酸性口袋配体识别机制和非经典激活模式，为GPCR家族的结构与功能研究提供了新视角。并成功开发出选择性OXGR1激动剂A-1，为玫瑰痤疮的治疗提供了新的策略和药物靶点。

参考文献

Metabolite-gated vascular contractility switch:OXGR1 activation mechanism enables agonisttherapy for rosacea erythema. Cell. 2026

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