客户案例 | Cell Metabolism：来自肠道菌群的燃脂代谢物——3-PPA：点燃身体“抗寒+燃脂”双重信号

哺乳动物在寒冷环境中，会通过主动提高能量消耗来维持体温稳定，这一核心生理过程被称为适应性产热。其中，激活棕色脂肪（BAT） 和诱导白色脂肪（WAT）“褐变” 生成米色脂肪，是身体抵御寒冷最关键的两大 “产热引擎”。米色脂肪能高效燃烧脂质与葡萄糖产热，不仅能大幅提升整体能量消耗，还能显著改善葡萄糖利用与胰岛素敏感性。目前对米色脂肪细胞的分化调控已有一定认识，但脂肪组织微环境里各类细胞之间的分子对话与信号互作仍未被清晰解析。更重要的是，作为调控全身代谢的 “隐形器官”，肠道微生物在冷适应产热中扮演的具体角色与调控机制，至今仍不明确。

图1. 技术路线

采用16S测序（麦特绘谱提供）对常温与冷暴露小鼠的肠道菌群进行分析，发现冷环境显著富集拟杆菌门及普雷沃氏菌属，其中Prevotella copri（P. copri） 丰度上升最为明显。通过抗生素清除肠道菌群后再定植的实验策略证实，P. copri定植可显著恢复冷诱导的腹股沟白色脂肪组织（iWAT）褐变表型，提升UCP1蛋白表达、小鼠耐寒能力与核心体温，同时不影响棕色脂肪（BAT）的产热活性，说明P. copri是介导冷适应脂肪重塑的关键肠道菌株。

图2. P. copri介导冷诱导白色脂肪组织褐变

基于麦特绘谱的Q200宏代谢定量组学技术，发现冷暴露特异性激活结肠苯丙氨酸代谢通路，使3-苯基丙酸（3-PPA）在结肠及血清中浓度显著升高。体外细菌培养、无菌小鼠单一定植实验进一步证实，P. copri是3-PPA的主要产生菌；同时，梭状芽胞杆菌、厌氧消化链球菌等其他菌株也可生成3-PPA并促进脂肪褐变，但这类菌株的丰度不受冷暴露调控，提示P. copri产生的3-PPA是冷诱导产热的核心效应代谢物。

图3. 3-PPA是冷诱导产热的核心效应代谢物

通过饮水给药、代谢笼监测、体成分分析等手段评估3-PPA的生理功能，结果显示，冷环境下补充3-PPA可在不改变摄食与饮水的前提下，降低小鼠体重及脂肪含量，提升核心体温、氧气消耗与能量消耗。结合组织学染色、免疫荧光、Western blot与qPCR检测发现，3-PPA特异性上调iWAT中 UCP1、CIDEA等产热标志物，促进米色脂肪细胞生成，且该作用仅在冷环境下发生，室温下无法独立诱导脂肪褐变，表明3-PPA是冷依赖性产热放大器。

图4. 3-PPA通过增强能量消耗和耐寒性促进iWAT褐变

为确定3-PPA的作用受体，采用D9标记3-PPA细胞示踪、Ca²⁺流检测、分子对接等技术证实，3-PPA不进入细胞内部，而是通过细胞膜受体FFAR1发挥作用。后续利用FFAR1抑制剂、慢病毒敲低、脂肪组织 / 巨噬细胞特异性基因敲除模型进一步验证，FFAR1是3-PPA促米色脂肪生成的必需受体，且其功能主要表达于M2型巨噬细胞，而非成熟脂肪细胞或B细胞。

图5. FFAR1在3-PPA诱导的米色脂肪形成中的作用

转录组测序结果显示， 3-PPA处理的M2型巨噬细胞中趋化因子CXCL13表达水平显著上调；Western blot与免疫荧光验证，3-PPA结合巨噬细胞FFAR1后可增强线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）并激活NF-κB信号通路，进而促进CXCL13的表达。ELISA检测发现，3-PPA可显著提高巨噬细胞CXCL13的分泌水平；而在体内使用CXCL13中和抗体进行干预后，3-PPA诱导的iWAT褐变及UCP1上调效应被完全阻断，证实CXCL13是3-PPA下游介导脂肪产热的关键效应分子。

图6. 3-PPA增强M2巨噬细胞能量代谢促进CXCL13分泌和iWAT褐变

进一步研究发现CXCL13通过其受体CXCR5招募CD4⁺CXCR5⁺PD-1⁺滤泡辅助性 T 细胞（Tfh） 浸润至iWAT；通过细胞共培养与基因干预实验证实被招募的Tfh细胞分泌IL-4，进而激活脂肪祖细胞的IL-4Rα-STAT6信号通路。通过SMA-RFP、Pdgfrα-RFP、Pdgfrβ-RFP谱系示踪技术进行细胞来源鉴定，3-PPA诱导产生的米色脂肪细胞主要来源于SMA⁺脂肪祖细胞。

图7.CXCL13通过IL-4/STAT6信号通路募集和激活Tfh细胞促进米色脂肪细胞的形成

在小鼠高脂肥胖模型中，冷环境下补充3-PPA可显著改善肥胖、高血糖及脂肪堆积，且该保护作用完全依赖FFAR1；在人脂肪祖细胞中，模拟冷刺激联合3-PPA处理可显著提升UCP1表达并促进米色分化；在猪模型中，耐寒藏香猪内源性3-PPA水平显著高于冷敏感巴马香猪，且3-PPA可通过UCP3通路促进猪脂肪组织褐变。证实，P. copri-3-PPA-FFAR1-免疫-脂肪调控轴在小鼠、猪、人类中高度保守，具备临床转化潜力。

图8. 3-PPA抵抗高脂肥胖，跨物种保守

本研究首次揭示了冷暴露下肠道菌群P. copri产生的代谢物3-PPA是冷适应产热的关键微生物信号。3-PPA→FFAR1→M2巨噬细胞→CXCL13→Tfh细胞→IL-4→STAT6→SMA⁺脂肪祖细胞→米色脂肪，构成完整调控轴，为肥胖、代谢综合征提供全新微生物代谢物-受体-免疫治疗靶点。

参考文献

Microbial-derived 3-phenylpropionic acid orchestrates immune-progenitor cell crosstalk to promote beige adipogenesis and energy expenditure. Cell Metabolism. 2026

请扫描二维码阅读原文