连续流技术攻克上市药物Crisaborole低温锂化难题

Crisaborole（克立硼罗）是一种含硼原子的磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂，由美国FDA批准用于治疗特应性皮炎和湿疹，适用于成人和儿童患者。

其特别之处在于：

● 含硼结构使其具备优异的皮肤渗透性；

● 能够高效结合受体双金属中心，发挥抗炎作用；

● 是近年来备受关注的小分子外用药代表。

然而，就是这样一款“明星药物”，其传统合成路线却长期面临着工艺瓶颈。

在已报道的Crisaborole放大合成路线中，关键步骤涉及芳基卤化物的低温锂化反应，随后与硼酸酯反应构建含硼骨架。该工艺在批处理模式下存在三大痛点：

这些问题的存在，使得Crisaborole的规模化生产不仅成本高昂，还面临质量控制的不确定性。

为什么连续流是“天生适配”的解决方案？

面对锂化反应在批处理中的固有限制，来自CSIR-印度化学技术研究所的 Srihari Pabbaraja 团队将目光投向了连续流技术。他们选择使用Vapourtec R-Series流动反应系统，理由如下：

连续流技术对锂化反应的适配性：

● 精准控温：微通道反应器比表面积大，换热效率极高，可将反应温度从 –78 °C 提升至 –60 °C，且无热点风险；

● 瞬间混合：高效混合确保锂化试剂与底物快速均匀接触，减少副反应；

● 中间体瞬时消耗：通过原位生成、原位淬灭的策略，彻底规避了锂化中间体的稳定性问题；

● 易于放大：流动化学的放大本质上是“延长反应时间”，而非放大反应器体积，工艺重现性极佳。

在连续流平台下，研究团队对反应条件进行了系统优化，关键改进措施如下：

原本在批处理中必须维持在 –78 °C 的反应，在流动系统中可安全运行于 –60 °C。温度升高后，反应动力学显著改善，锂化反应时间大幅缩短。

团队将三异丙基硼酸酯与起始芳基溴化物预混合后一同进样，锂化中间体一经生成即被硼酸酯捕获，瞬时转化为稳定结构，彻底避免了中间体分解或副反应的发生。

锂化过程中生成的锂盐容易引起反应器堵塞。通过稀释进样策略和合理的管路设计，团队成功实现了长时间稳定运行，无压力升高或堵塞现象。

该研究还引入了在线红外（IR）监测等过程分析技术（PAT），实现了反应过程的实时监控，大幅加速了工艺开发周期。

Crisaborole的连续流合成，是一个将学术研究与产业价值紧密结合的典范案例。它不仅展示了流动化学在处理高活性金属有机反应时的天然优势，更证明了：

连续流技术并非仅仅替代批处理，而是通过“重新设计反应路径”实现质的飞跃。

对于制药企业而言，当面对类似Crisaborole这样的强放热、中间体不稳定、放大风险高的反应时，连续流正从“可选项”变为“优选项”。