Vepdegestrant获批背后：连续流技术如何助力？

2026-05-22 11:05:56, Vapourtec 德祥科技有限公司

导读

Vapourtec

“8分钟 vs. 8小时——这不是某个短期赛跑的成绩，而是连续流技术为全球首个PROTAC药物Vepdegestrant关键合成步骤带来的效率革命。每一步工艺优化的背后，都是药物从实验室走向患者的加速。在绿色制药与可持续制造日益成为行业主旋律的当下，这项技术突破为原料药的连续化生产提供了极具参考价值案例。”

2026年5月1日，美国FDA正式批准了Vepdegestrant（商品名：Veppanu）用于治疗携带ESR1突变的雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌患者。Vepdegestrant（商品名：Veppanu）通过异双功能分子的巧妙设计，一端结合雌激素受体（ER），另一端招募E3泛素连接酶，形成三元复合物，给ER蛋白标记上泛素标签，通过细胞自身的蛋白酶体系统将其降解，从而阻断雌激素信号通路，直接抑制肿瘤细胞增殖。

Figure 1: Vepdegestrant, an oestrogen receptor degrader for treatment of breast cancer that uses PROTAC technology.

然而，这款明星分子的商业化之路并非一帆风顺。 在其下游工艺开发过程中，催化反应与后处理环节所面临的一系列工程挑战，曾一度成为制约其高效、绿色、规模化生产的关键瓶颈。

小分子原料药的流动化学

尽管流动化学在原料药生产中的应用最初进展缓慢，但近年来，制药和农用化学品制造商都开始采用和开发连续流动工艺。[2] 这种方法具有多项优势，包括：

✔ 改善的传热与传质，从而实现更好的热控制

✔ 更小的设备占地面积

✔ 更安全的工艺

✔ 放大过程中失败风险的降低

✔ 降低的工艺质量强度（PMI）

✔ 能够集成在线过程分析技术（PAT）和自动化

在流动装置中使用填充床反应器（PBR），可以在合成序列的特定位置引入催化剂。使用 PBR 时，催化剂装填在管式容器内，反应物（通常为溶液）从中流过：这可确保反应物与试剂之间最大程度地接触，从而提高整体反应效率。在制药行业中，PBR 主要用于连续氢化反应，通常能改善反应的安全性[3]；其他应用也在不断开发中，通常以可持续性和绿色化学为目标。[1]

连续流动中“固体酸”的应用

在化学过程中，通常需要布朗斯特酸或路易斯酸——无论是用于实现反应还是后处理。这些酸通常是均相的，因此需要加入分离步骤（通常是萃取），该步骤工艺强度大，且需要消耗大量有机溶剂。此外，均相酸可能具有强腐蚀性，会释放有毒烟雾，并且可能对水分敏感。使用多相固体酸则有助于实现多项工艺改进：它们无腐蚀性，酸位点是表面结构的一部分，因此仅当反应物种吸附时才具有反应性；当置于 PBR 中时，可实现催化剂的重复使用，并简化下游废物处理。

Vepdegestrant 的合成

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固体酸提升工艺效率的契机

Vepdegestrant 是一种强效、选择性、口服生物可利用的 PROTAC，被设计为靶向雌激素受体降解剂，用于治疗乳腺癌。[4] 在其商业化合成工艺中，辉瑞团队确定了两个步骤，将均相酸替换为“固体酸”将是有利的：酸催化的 N-Boc 脱保护和缩醛水解。[4] 遗憾的是，经过实验，N-Boc 脱保护被认为不适合采用“固体酸”方法，因为会产生大量杂质，这归因于使用 DMAc 作为溶剂。然而，使用流动化学进行的缩醛水解则显著更为成功。

固体酸用于缩醛水解

缩醛水解的间歇工艺使用 30 °C 的 H₂SO₄ 水溶液，完全反应大约需要 8 小时。后处理时，用柠檬酸三钠淬灭反应，然后进行分液和一系列蒸馏操作。虽然该方法能以高纯度获得良好产率的产物，但其工艺质量强度（PMI）高，并且需要多个操作步骤来分离产物，因此存在简化流程和降低环境影响的机会。

值得注意的是，钨酸化氧化锆 WZ-powder（15.75 wt% WO₃/ZrO₂）在间歇反应中给出了良好结果，但直接转化为流动模式被认为不切实际，因为细粉会导致填充柱压降过高，并且更容易堵塞滤板。[1] 在此情况下，使用颗粒更大的材料 WZ-0.7 mm（20 wt% WO₃/ZrO₂）规避了该问题，使得反应能够在 120 °C 的 DMAc 中进行，停留时间仅为 8.4 分钟。

总结

在 Vepdegestrant 的合成中，使用装填在 PBR 中的“固体酸”实现了连续流动介导的缩醛脱保护。虽然间歇工艺中使用的 WZ-powder 因可能引起反应器堵塞而不适用，但颗粒状的 WZ-0.7 能够在 120 °C 下于 40 分钟内实现原料完全转化为所需产物，平均停留时间为 8.4 分钟，液时空速（LHSV）为 5.9 h⁻¹。此外，通过最大限度地减少每个单元步骤中的操作（特别是在后处理阶段），使用流动技术使得该步骤的 PMI 从商业化工艺的 33 大幅降低至仅 17。这项工作的关键是使用了 E-Series easy-MedChem 系统，其特点包括：

✔ 可调填充床柱式反应器，操作温度范围从室温到 150 °C

✔ 管式反应器组件

✔ 反应器配置的灵活性

✔ 与 R-Series 反应器兼容，并可选择集成特定仪器，包括 UV-150 光化学反应器

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参考文献

[1] Solid Acid-Enabled NBoc Deprotection and Acetal Hydrolysis in the Synthesis of Vepdegestrant (Z. Zhao, J. E. Samad, C. Chabot, S. M. Guinness, J. M. Hawkins, Org. Process. Res. Dev., 2025, 29, 2625–2635). https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00179

[2] Continuous-Flow Technology—A Tool for the Safe Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients (B. Gutmann, D. Cantillo, O. C. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed., 54, 6688–6728). https://doi.org/10.1002/anie.201409318

[3] Fixed Bed Continuous Hydrogenations in Trickle Flow Mode: A Pharmaceutical Industry Perspective (E. Masson, E. M. Maciejewski, K. M. P. Wheelhouse, L. J. Edwards, Org. Proc. Res. Dev., 2022, 26, 2190–2223). https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00034

[4] (a) Development of a Commercial Manufacturing Process for Vepdegestrant, an Orally Bioavailable PROTAC Estrogen Receptor Degrader for the Treatment of Breast Cancer (S. Avery, J. M. Buske, D. Chem et al., Org. Proc. Res. Dev., 2024, 28, 4709–4090). https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00362; (b) A Second-Generation Route to the Cereblon Fragment of ARV-471, Vepdegestrant (D. J. Bernhardson, J. Fifer, Z. C. Girvin et al., Org. Proc. Res. Dev., 2025, 29, 3636–2648). https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00271

参考原始网页：https://www.vapourtec.com/news/deprotection-hydrolysis-synthesis-vepdegestrant/

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